Législation communautaire en vigueur

Document 381L0852

381L0852
Directive 81/852/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments vétérinaires
Journal officiel n° L 317 du 06/11/1981 p. 0016 - 0028
Edition spéciale espagnole .: Chapitre 13 Tome 12 p. 18
Edition spéciale portugaise : Chapitre 13 Tome 12 p. 18
Edition spéciale finnoise ...: Chapitre 13 Tome 11 p. 197
Edition spéciale suédoise ...: Chapitre 13 Tome 11 p. 197

Modifications:
Modifié par 387L0020 (JO L 015 17.01.1987 p.34)
Modifié par 392L0018 (JO L 097 10.04.1992 p.1)
Modifié par 393L0040 (JO L 214 24.08.1993 p.31)
Repris par 294A0103(52) (JO L 001 03.01.1994 p.263)
Modifié par 399L0104 (JO L 003 06.01.2000 p.18)


Texte:

DIRECTIVE DU CONSEIL du 28 septembre 1981 relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments vétérinaires (81/852/CEE)
LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES
vu le traité instituant la Communauté économique européenne, et notamment son article 100,
vu la proposition de la Commission (1),
considérant qu'il importe, d'une part, de poursuivre le rapprochement amorcé par la directive 81/851/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux médicaments vétérinaires (2) et, d'autre part, d'assurer l'application des principes posés par cette directive;
considérant que, d'une part, parmi les disparités qui subsistent, celles afférentes au contrôle des médicaments vétérinaires présentent une importance primordiale et que, d'autre part, l'article 5 deuxième alinéa point 10 de la directive 81/851/CEE prévoit la présentation de renseignements et documents concernant les résultats d'essais effectués sur le médicament vétérinaire faisant l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché;
considérant que des normes et protocoles pour l'exécution des essais sur les médicaments vétérinaires, qui sont un moyen efficace pour le contrôle de ceux-ci et, partant, pour la sauvegarde de la santé publique, sont de nature à faciliter la circulation des médicaments vétérinaires s'ils fixent des règles communes pour la conduite des essais et la constitution des dossiers;
considérant que l'adoption des mêmes normes et protocoles par tous les États membres permettra aux autorités compétentes de se prononcer sur la base d'essais uniformisés et en fonction de critères communs, et contribuera par conséquent à prévenir les divergences d'appréciation;
considérant que les essais physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques, prévus à l'article 5 deuxième alinéa point 10 de la directive 81/851/CEE, sont étroitement liés aux points 3, 4, 6 et 9 du même alinéa et qu'il est donc nécessaire de préciser également les données qui devront être fournies en vertu de ces points;
considérant que le temps d'attente visé à l'article 5 deuxième alinéa point 8 de la directive 81/851/CEE doit être fixé en fonction des résultats des essais prévus au point 10 dudit article;
considérant que les notions de nocivité et d'effet thérapeutique visées à l'article 11 de la directive 81/851/CEE ne peuvent être examinées qu'en relation réciproque et n'ont qu'un signification relative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la science et compte tenu de la destination du médicament ; que les documents et renseignements qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché doivent faire ressortir l'aspect favorable de la balance entre l'efficacité et les risques potentiels ; que, dans la négative, la demande doit être rejetée;
considérant que c'est la qualité des essais qui est essentielle ; que, dès lors, les essais effectués conformément aux présentes dispositions doivent être pris en considération quels que soient la nationalité des experts qui y procèdent et le pays où ils sont effectués,
A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:

Article premier
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament vétérinaire, en vertu de l'article 5 deuxième alinéa points 3, 4, 6, 8, 9 et 10 de la directive 81/851/CEE, soient présentés par les intéressés, conformément à l'annexe de la présente directive.
Au cas où, en vertu de l'article 5 deuxième alinéa point 10 sous a) ou b) de la directive précitée, une (1) JO no C 152 du 5.7.1976, p. 11. (2) Voir page 1 du présent Journal officiel. documentation bibliographique est présentée, la présente directive est applicable par analogie.

Article 2
Le comité des médicaments vétérinaires, visé à l'article 16 de la directive 81/851/CEE, peut examiner toute question relative à l'application de la présente directive.

Article 3
Les États membres mettent en vigueur les dispositions nécessaires pour se conformer à la présente directive dans un délai de vingt-quatre mois suivant sa notification et en informent immédiatement la Commission.
Les États membres veillent à communiquer à la Commission les textes des dispositions essentielles de droit interne qu'ils adoptent dans le domaine régi par la présente directive.

Article 4
Les États membres sont destinataires de la présente directive.


Fait à Bruxelles, le 28 septembre 1981.
Par le Conseil
Le président
P. WALKER



ANNEXE
PREMIÈRE PARTIE ESSAIS ANALYTIQUES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES ET MICROBIOLOGIQUES) DES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES
A. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa point 3 de la directive 81/851/CEE sont présentés conformément aux prescriptions suivantes en donnant toutes justifications en cas de modifications par rapport à ces prescriptions pour des raisons tenant à l'état d'avancement de la science. 1. Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description: - du ou des principes actifs,
- du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit leur nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, stabilisants, épaississants, émulsifiants, antiagglutinants, correcteurs de goût, aromatisants, fluides pulseurs, etc.,
- des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, plus généralement, administrés à l'animal.


Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture.
2. Par «termes usuels» destinés à désigner les composants du médicament, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions fournies à l'article 5 deuxième alinéa point 3 de la directive 81/851/CEE: - pour les produits figurant à la pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée,
- pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles;
- pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affectée dans la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration (1), modifiée par la directive 81/464/CEE (2).


3. Pour donner la «composition quantitative» de tous les composants du médicament, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour les principes actifs, le poids ou le nombre d'unités internationales, soit par unité de prise, soit par unité de poids ou de volume et pour les constituants de l'excipient, le poids ou le volume de chacun d'eux, compte tenu des précisions fournies au point B.
Ces indications sont complétées: - pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par le poids de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes qui correspond à la dose recommandée;
- pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par le poids de chaque principe actif par mesure.


Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur poids global et, si nécessaire ou significatif, par le poids de la ou des fractions actives de la molécule (par exemple, pour le palmitate de chloramphénicol sont précisés le poids de l'ester et le poids de chloramphénicol correspondants).
Les unités biologiques de produits non chimiquement définis, pour lesquelles n'existe pas de documentation bibliographique suffisante, sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance, par exemple en évoquant l'effet physiologique sur lequel repose la méthode de dosage.


(1) JO no L 11 du 14.1.1978, p. 18. (2) JO no L 183 du 4.7.1981, p. 33. B. DESCRIPTION DU MODE DE PRÉPARATION
La description sommaire du mode de préparation, jointe à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa point 4 de la directive 81/851/CEE, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
À cet effet, elle comporte au minimum: - l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants,
- en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité de la préparation terminée,
- la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication;
- la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la qualité du médicament.


C. CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES
Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par «matières premières» tous les composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés au point A paragraphe 1.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa points 9 et 10 de la directive 81/851/CEE comprennent notamment les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.
1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées
Les monographies de la pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant.
Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale.
La conformité des composants aux prescriptions de la pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour l'application des dispositions de l'article 5 deuxième alinéa point 9 de la directive 81/851/CEE. Dans ce cas, la description des méthodes d'analyse peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en cause.
Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l'un des États membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication du taux maximal admissible et il doit être proposé une méthode de recherche appropriée.
La référence à l'une quelconque des pharmacopées des pays tiers peut être autorisée si la substance n'est décrite ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée nationale concernée ; dans ce cas, la monographie utilisée est alors produite, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.
Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE.
Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Ces essais doivent permettre d'apporter la preuve que chaque lot de matières premières répond aux exigences de qualité de la monographie de la pharmacopée concernée.
Au cas où une spécification d'une monographie de la pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées.
2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes: a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences du point A sous 2, sera complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques;
b) la description de la substance, conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'un article de la pharmacopée européenne, est accompagnée de toutes justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu ; celle-ci doit alors être accompagnée de l'indication sommaire du mode de fabrication synthétique ; en ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci devra être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets;
c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point du médicament, et en essais devant être pratiqués de routine:
d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques;
e) la ou les techniques de dosage sont détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes ; le matériel particulier qui pourrait être employé fait l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel à l'appui et la formule des réactifs de laboratoire est, si nécessaire, complétée par le mode de préparation.
L'écart type de la méthode, sa fidélité et les limites d'acceptation des résultats sont précisés et, éventuellement, justifiés, compte tenu des possibilités et de l'évolution des connaissances scientifiques.
En ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage;
f) les éventuelles précautions particulières de détention ainsi que, si nécessaire, les délais de conservation de la matière première sont présentés.


D. CONTRÔLES EN COURS DE FABRICATION
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa points 9 et 10 de la directive 81/851/CEE comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.
Ces essais sont indispensables, pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une technique d'essai analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des principes actifs (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les principes actifs).
Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de préparation.
E. CONTRÔLES DU PRODUIT FINI
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa points 9 et 10 de la directive 81/851/CEE comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini. Ils sont donnés conformément aux prescriptions suivantes.
1. Caractères généraux des diverses formes pharmaceutiques
Certains contrôles des caractères généraux pouvant être effectués en cours de fabrication figurent de façon obligatoire parmi les essais du produit fini.
À titre indicatif et sous réserve des éventuelles prescriptions de la pharmacopée européenne ou des pharmacopées nationales des États membres, les caractères généraux qui doivent être vérifiés pour diverses formes pharmaceutiques sont mentionnés au point 5.
Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques tels que limpidité, couleur, saveur, sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, les normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.
2. Identification et dosage du ou des principes actifs
L'exposé de la technique analytique du produit fini décrit, avec suffisament de précisions pour qu'elles soient directement reproductibles, les méthodes utilisées pour l'identification et le dosage du ou des principes actifs, soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.
Dans tous les cas, les méthodes doivent correspondre à l'état d'avancement du progrès scientifique et fournir des précisions et justifications quant aux écarts type, à la fidélité de la méthode analytique et aux écarts maximaux tolérables.
Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiteraient des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini, à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication ; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité à la formule du médicament commercialisé.
Un titrage d'activité biologique est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit.
Lorsque les indications fournies au point B font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation ou dosage des produits de dégradation.
3. Identification et dosage des constituants de l'excipient
Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur les constituants de l'excipient relevant de la réglementation des substances toxiques ou qui sont utilisés comme conservateurs ; par ailleurs, font l'objet d'un dosage ceux qui sont susceptibles d'avoir une action sur les fonctions organiques.
La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier s'ils sont admis en vertu de la directive 78/25/CEE.
Pour autant que cela soit nécessaire, les autres constituants de l'excipient font l'objet d'une caractérisation.
4. Essais d'innocuité
Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des contrôles d'innocuité (toxicité anormale) ou de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués de routine pour vérifier la qualité du médicament.
5. Caractères généraux devant être systématiquement vérifiés sur les médicaments selon la forme pharmaceutique qu'ils présentent
Les exigences ci-après mentionnées sont à titre indicatif et sous réserve des éventuelles prescriptions de la pharmacopée européenne ou des pharmacopées nationales des États membres. - Comprimés et pilules : couleur, poids et écarts de poids unitaire tolérés ; si nécessaire, temps de désagrégation avec méthode de détermination.
- Comprimés enrobés : couleur, temps de désagrégation avec méthode de détermination ; poids des comprimés terminés ; poids du noyau et écarts de poids unitaire tolérés.
- Capsules et gélules : couleur, temps de désagrégation avec méthode de détermination ; aspect et poids du contenu avec écarts de poids unitaire tolérés.
- Préparations acido-résistantes (comprimés, capsules, gélules, granulés) : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, les indications concernant le temps de résistance et le temps de désagrégation dans les conditions d'acidité variables (à différents pH), avec méthode de détermination.
- Préparations à enrobage protecteur particulier (comprimés, capsules, gélules, granulés) : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, vérification de l'efficacité de l'enrobage en vue d'aboutir au but recherché.
- Préparations à libération progressive du principe actif : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, exigences concernant la libération progressive avec méthode de détermination.
- Cachets, paquets et sachets : nature et poids du contenu et écarts de poids unitaire tolérés.
- Préparations pour injections : couleur, volume du contenu et écarts tolérés pour ce volume ; pH, limpidité des solutés, taille limite des particules pour les suspensions ; contrôle de la stérilité, avec description de la méthode et, si nécessaire, essai d'apyrogénéicité, avec description de la méthode.
- Ampules à contenu solide : quantité de médicament par ampule et limites permises de variation de poids ; essais et exigences de stérilité.
- Ampoules buvables : couleur, aspect, volume du contenu et écarts tolérés.
- Pommades, crèmes etc. : couleur et consistance ; poids et marges tolérés ; nature du récipient ; contrôle microbiologique dans certains cas.
- Suspensions : couleur ; lorsqu'il y a formation d'un dépôt, facilité de remise en suspension.
- Émulsions : couleur ; type ; stabilité.
- Suppositoires, crayons et préparations à introduire dans la cavité utérine : couleur, poids et écarts de poids unitaires tolérés ; température de fusion ou temps de désagrégation, avec description de la méthode.
- Aérosols : description du récipient et de la valve, avec précisions sur le débit ; taille limite des particules lorsque le médicament est destiné à l'inhalation.
- Collyres, pommades ophtalmiques, bains oculaires : couleur ; aspect ; contrôle de stérilité avec description de la méthode ; le cas échéant, limpidité ou taille limite des particules pour les suspensions, détermination du pH.
- Sirops, solutés, etc : couleur, aspect.
- Prémélanges pour aliments médicamenteux : Outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, toutes indications utiles sur les caractéristiques du prémélange pouvant permettre la préparation d'un aliment médicamenteux suffisamment homogène et suffisamment stable.
- Préparations destinées à être administrées à l'intérieur de la mamelle par le canal du trayon : couleur, consistance ; poids du contenu et, pour les produits présentés en dose unitaire injectable ; poids utilisable avec écart tolérable ; contrôle de stérilité ; détermination du pH.


F. ESSAIS DE STABILITÉ
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa points 6 et 9 de la directive 81/851/CEE sont donnés conformément aux prescriptions suivantes:
Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de validité proposée ; dans le cas de prémélanges pour aliments médicamenteux, il y a lieu de fournir également si nécessaire les indications concernant la durée de validité des aliments médicamenteux fabriqués à partir de ces prémélanges, conformément au mode d'emploi préconisé.
Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits toxiques de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation ou de dosage.
Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des conditions normales ou, le cas échéant, dans des conditions particulières de conservation.
Une étude sur l'interaction du médicament et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.

2e PARTIE ESSAIS TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
La protection de l'animal en tant qu'être vivant doit être prise en considération ; toutefois, il est reconnu qu'en ce qui concerne les médicaments vétérinaires, une certaine toxicité et un certain risque pour l'animal sont acceptables, à condition que cette toxicité n'ait pas de conséquences sur l'homme et lorsque le traitement de l'animal est justifié par l'effet thérapeutique et/ou économique.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa point 10 de la directive 81/851/CEE sont présentés conformément aux dispositions des chapitres I et II.
CHAPITRE I CONDUITE DES ESSAIS
A. INTRODUCTION
Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence: 1. les limites de toxicité du médicament et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'animal, ceux-ci devant être estimés en fonction de la gravité de l'état pathologique;
2. ses propriétés pharmacologiques en relation qualitative et quantitative avec l'emploi préconisé chez l'animal;
3. dans quelle mesure et pendant combien de temps après l'emploi de ce médicament chez l'animal, il existe dans les produits alimentaires obtenus à partir de cet animal des résidus, quels sont les effets néfastes éventuels de ces derniers pour l'homme et leurs inconvénients pour la transformation industrielle des denrées alimentaires.


Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats. En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique et sur les risques liés à son emploi.
B. ÉTUDE DE LA TOXICITÉ
1. Toxicité par administration unique
Par épreuve de toxicité par administration unique, on entend l'étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques qu'il est possible de rencontrer après administration unique de la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les proportions où lesdites substances sont présentes dans le médicament lui-même.
Chaque fois que cela sera considéré nécessaire, le produit mis en forme pharmaceutique sera lui-même soumis à une épreuve de toxicité aiguë.
L'épreuve de toxicité par administration unique doit être effectuée sur au moins deux espèces de mammifères de souche définie et, normalement, par au moins deux voies d'administration. L'étude sur deux espèces de mammifères pourra être remplacée par l'étude sur une espèce de mammifère et une espèce animale d'une autre classe, à laquelle le médicament est destiné. L'une des formes d'administration doit être identique ou semblable à celle préconisée pour l'animal de destination et l'autre une voie capable d'assurer la résorption du produit. L'étude doit être effectuée sur un nombre égal d'animaux mâles et femelles.
Cette étude décrira les symptômes observés, y compris les phénomènes locaux, et fournit, pour autant que cela est possible, l'indication de la DL50 avec ses limites de confiance (95 %). La durée de l'observation des animaux sera précisée par l'expérimentateur et elle ne sera pas inférieure à une semaine.
Dans le cas d'associations de principes actifs, l'étude est effectuée de façon à vérifier s'il y a ou non des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.
2. Toxicité par administration réitérée
Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association des substances actives examinées et d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.
D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser au moins une épreuve dont la durée dépend des conditions d'application clinique et qui a pour but de vérifier les limites d'innocuité expérimentale du produit examiné au cours de l'essai. L'expérimentateur doit justifier l'étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies.
Si toutefois, compte tenu en particulier du mode d'emploi du médicament, l'expérimentateur responsable juge convenable de ne pas effectuer cet examen, il est tenu d'en fournir une justification adéquate.
Les expérimentations par administrations réitérées doivent être effectuées sur deux espèces de mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. L'étude sur deux espèces de mammifères peut être remplacée par l'étude sur une espèce de mammifère et une autre espèce animale à laquelle le médicament est destiné. Le choix de la ou des voies d'administration doit tenir compte de celles prévues pour l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des administrations et la durée des essais doivent être clairement indiqués.
Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon à faire apparaître des effets nocifs, les doses inférieures permettant alors de situer la marge de tolérance du nouveau produit chez l'animal.
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi qu'éventuellement sur la base des comptes rendus nécropsiques, accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen de la toxicité a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. Sont assimilées aux substances déjà connues et étudiées d'après les présentes dispositions les substances qui se sont révélées non nocives au cours d'une utilisation très large en thérapeutique humaine ou animale d'au moins trois années et à la suite d'examens contrôlés.
3. Tolérance chez l'animal de destination
Cette étude doit être effectuée chez toutes les espèces animales auxquelles le médicament est destiné. Elle a pour objet de réaliser, sur la ou les espèces animales auxquelles le médicament est destiné, des essais de tolérance locale et générale fixant une dose tolérée suffisamment large pour établir une marge de sécurité adéquate et les symptômes cliniques d'intolérance par la ou les voies recommandées, dans la mesure où il est possible d'y parvenir en augmentant la dose thérapeutique. Le protocole des expérimentations doit comprendre un maximum de précisions sur les effets pharmacologiques attendus et les effets secondaires indésirables, ceux-ci devant être estimés en tenant compte de l'éventuelle très haute valeur des animaux d'expérience.
Le médicament est administré par les voies propres à faire apparaître les effets pharmacologiques recherchés.
Dans le cas où les essais doivent être réalisés sur des animaux dont le prix unitaire est élevé, l'expérimentation peut être effectuée en utilisant la méthode séquentielle décrite en appendice.
4. Toxicité foetale
Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques et abortifs qu'il est possible d'observer dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné est également destiné à être administré à la femelle au cours de la gestation. Lorsque les études expérimentales réalisées dans le cadre des effets des résidus ont révélé des manifestations de toxicité foetale ou lorsque d'autres observations effectuées en dehors de ces études entraînent un doute à ce sujet, des essais sur l'animal de destination pourront être exigés. Ceux-ci pourront être effectués dans le cadre des essais cliniques.
5. Examen de la fonction reproductrice
Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître des éléments de nature à faire soupçonner des altérations de la fécondité mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance, la fonction reproductrice doit être contrôlée d'une manière adéquate.
Un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique est considéré comme un principe actif.
C. ÉTUDE DES PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
1. Pharmacodynamie
On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées par le médicament dans les fonctions de l'organisme, que celles-ci soient normales ou expérimentalement altérées.
Cette étude doit être effectuée en suivant deux principes distincts.
D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les actions qui sont à la base des applications pratiques préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose - effet, temps - effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant un coefficient thérapeutique supérieur, la différence doit être démontrée avec l'appui des limites de confiance.
D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une appréciation pharmacologique générale de la substance, en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'explorer les principales fonctions, et cette exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter ces effects secondaires se rapprochent de celles responsables des actions thérapeutiques pour lesquelles le produit est proposé.
Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Les données expérimentales sont présentées de façon explicite et, pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie.
Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets à la suite de la répétition des doses doit être également recherchée.
Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et au minimum l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée. Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude approfondie préalable.
2. Pharmacocinétique
On entend par pharmacocinétique le sort que les substances subissent dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la répartition, de la bio-transformation (de métabolisme) et de l'élimination.
L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du médicament.
Les informations concernant la répartition et l'elimination sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effects non pharmacodynamiques et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'animal ou pour la connaissance des résidus dans les denrées alimentaires.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques ne sont pas exigées si les effets toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient. Sont assimilées aux substances déjà connues et étudiées d'après les présentes normes, les substances qui se sont révélées efficaces et non nocives au cours d'une utilisation très large d'au moins trois années en thérapeutique humaine ou animale et à la suite d'examens contrôlés.
D. ÉTUDE DES RÉSIDUS
Pour l'application de la présente directive, on entend par «résidus» tous les principes actifs ou leurs métabolites qui subsistent dans les viandes ou autres denrées alimentaires provenant de l'animal auquel le médicament en cause a été administré.
L'étude des résidus a pour objet de déterminer si, et éventuellement sous quelles conditions et en quelle mesure, des résidus subsistent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités ainsi que les délais d'attente qui doivent être respectés pour éliminer un risque pour la santé humaine et/ou des inconvénients pour la transformation industrielle des denrées alimentaires.
L'appréciation du danger présenté par les résidus implique la détermination de la présence éventuelle des résidus chez les animaux traités dans les conditions normales d'emploi et l'étude des effets de ces résidus.
1. Détermination des résidus
La détermination des résidus est effectuée en tenant compte notamment des résultats des essais pharmacocinétiques. À des temps variables, après dernière administration du médicament à l'animal en expérience, les quantités de résidus présents sont déterminées à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques appropriées ; les modalités techniques, la fiabilité et la sensibilité des méthodes utilisées doivent être précisées. Les résultats doivent être vérifiés dans la mesure du possible si cela a une valeur pratique, au moins par sondage sur des animaux malades pour lesquels ce médicament est recommandé.
Il est indispensable de proposer des modalités de vérification praticables en examen de routine et dont la limite de sensibilité permet de déterminer avec certitude, dans les produits comestibles d'origine animale, des concentrations de résidus dont on peut craindre qu'elles puissent affecter la santé.
2. Étude des effets des résidus
a) Toxicité des résidus par voie orale
L'étude de la toxicité des résidus par voie orale est conduite de manière différente suivant qu'il s'agit d'un médicament éliminé sans transformation, ou d'un médicament métabolisé. Dans le premier cas, il est possible d'opérer directement sur le médicament. Dans le second cas, il faut opérer de même sur les principaux métabolites que l'on retrouve principalement dans les denrées alimentaires. Lorsque ceux-ci ne peuvent être isolés ou synthétisés, l'étude de la toxicité doit être effectuée d'une manière différente ; à cet égard, il peut être fait recours à l'étude de la «toxicité de relais».
Les expérimentations doivent être effectuées par voie orale sur deux espèces de mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. Leur durée habituelle est de trois à six mois. Si l'on opère directement sur le médicament ou sur un métabolite, les doses doivent être établies en tenant compte des résidus réellement présents et choisies de façon que la dose la plus élevée fasse apparaître autant que possible des effets nocifs, les doses inférieures permettant alors de situer la marge de tolérance chez l'animal. Si on recourt à l'étude de la «toxicité de relais», la gradation des doses vers le haut est limitée par la quantité des résidus réellement présents.
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionelles, particulièrement celles se rapportant aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendu de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.
b) Autres effets des résidus par voie orale
Les effets des résidus sur les fonctions de reproduction doivent être contrôlés sur les rongeurs de deux sexes.
Des expérimentations de nature à révéler des effets cancérogènes sont indispensables: 1. pour les substances qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés reconnus cancérigènes ou cocancérigènes;
2. pour les substances qui, lors de l'étude de toxicité par administration réitérée, ont provoqué des manifestations suspectes;
3. lorsqu'il apparaît au vu des résultats de l'étude des effets mutagènes qu'un effet carcinogène est à craindre.


Des expérimentations de nature à révéler des effets tératogènes sont indispensables: 1. pour les substances qui présentent une analogie chimique étroite avec des produits reconnus tératogènes;
2. pour les substances qui, lors de l'étude des effets sur les fonctions de reproduction, ont provoqué des manifestations suspectes;
3. pour les molécules nouvelles présentant une structure chimique sans analogie avec les produits connus.


L'étude des effets tératogènes doit être effectuée sur au moins deux espèces d'animaux : le lapin (d'une race sensible à des substances reconnues douées de toxicité foetale) et le rat ou la souris (en précisant la souche). Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et critères d'évaluation des résultats) sont déterminées en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et de la signification statistique que les résultats doivent atteindre.
En outre, l'étude des effets mutagènes effectuée au moyen d'un test approprié (par exemple Ames-Test) pour l'appréciation des risques est nécessaire. L'étude des phénomènes d'allergie est souhaitable.
c) Inconvénients pour la transformation industrielle des denrées alimentaires
Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expérimentations permettant de déterminer si les résidus présentent des inconvénients pour les processus technologiques lors de la transformation industrielle des denrées alimentaires.
3. Dérogations
L'étude des effets des résidus, conformément aux points a) à c), n'est pas nécessaire s'il a été constaté que le médicament est rapidement et complètement éliminé ou si son usage est occasionnel. Dans ces cas, le délai d'attente sera fixé en fonction des informations disponibles de sorte qu'aucun danger n'est à craindre pour les consommateurs des denrées alimentaires.
E. MÉDICAMENTS À USAGE TOPIQUE
Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que la résorption est négligeable, les essais de toxicité par administration réitérée, les essais de toxicité foetale et le contrôle de la fonction reproductrice visés au point B sous 2, 4 et 5 peuvent être supprimés.
Si le médicament est résorbé en quantité significative du point de vue des résidus ou du point de vue de la pharmacodynamie (concentration) ou s'il faut s'attendre, dans les conditions d'utilisation prévues, à une absorption orale du médicament par l'animal, le médicament doit être étudié conformément aux prescriptions des points B à D.
Dans tous les cas, des essais de tolérance locale après application répétée doivent être effectués et comporter des contrôles histologiques. Lorsqu'un médicament qui n'est pas résorbé peut passer dans un produit alimentaire provenant de l'animal traité (implants mammaires, etc.), il faut chaque fois effectuer la recherche des résidus conformément au point D.
F. RÉSISTANCE
Il y a lieu de fournir les données relatives à l'apparition d'organismes résistants dans le cas de médicaments (notamment d'antimicrobiens) utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies infectieuses atteignant les animaux.
CHAPITRE II PRÉSENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS
Comme dans tout travail scientifique, le dossier des expérimentations toxicologiques et pharmacologiques doit comprendre: a) une préface permettant de situer le sujet, accompagnée éventuellement des données bibliographiques utiles;
b) un plan expérimental détaillé avec la justification de l'absence éventuelle de certains essais prévus ci-avant, une description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur origine, de leur nombre et des conditions d'environnement et d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques (SPF) ou traditionnels;
c) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables, les données originales détaillées de façon à permettre leur appréciation critique, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur ; à titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant des tracés kymographiques, des microphotographies, etc.;
d) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et de la variabilité;
e) une discussion objective des résultats obtenus fournissant des conclusions sur les propriétés toxicologiques et pharmacologiques du produit, sur ses marges de sécurité chez l'animal en expérience et l'animal de destination et ses effets secondaires éventuels, sur les champs d'application, sur les doses actives et les incompatibilités possibles;
f) des renseignements indiquant si les substances contenues dans le médicament sont employées comme médicament dans la médecine humaine ; si tel est le cas, il convient de rapporter tous les effets constatés (y compris les effets secondaires) pour l'homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l'importance pour l'appréciation du médicament vétérinaire, le cas échéant, à la lumière de résultats d'essais ou de documents bibliographiques ; lorsque des substances contenues dans le médicament ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament dans la médecine humaine, il convient d'en donner les raisons;
g) une description détaillée et une discussion approfondie des résultats de l'étude sur la présence éventuelle de résidus dans les denrées alimentaires et l'appréciation des dangers qu'ils présentent pour l'homme. Il convient de tenir compte de tous les éléments qui peuvent avoir une importance, notamment eu égard aux habitudes alimentaires et au taux de contamination en substances étrangères résultant de l'environnement. Cette description doit conduire, pour chaque application recommandée, à la formulation de propositions au sujet des délais d'attente qui, en tenant compte d'une marge de sécurité adéquate, doivent être fixés de façon qu'il ne subsiste plus aucun résidu dans les denrées ou, si cela est impossible, de façon que tout danger pour l'homme soit éliminé par l'application de critères d'appréciation reconnus au plan international : dose sans effet chez l'animal, dose journalière acceptable (DJA), marge de sécurité 1 : 100 ou 1 : 100 d'après les informations disponibles, etc.;
h) tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien sur l'utilité du produit proposé ; la discussion est complétée par des suggestions relatives aux effets secondaires et sur les possibilités de traitement des intoxications aiguës chez l'animal de destination;
i) un résumé et des références bibliographiques exactes.



3e PARTIE ESSAIS CLINIQUES
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa point 10 de la directive 81/851/CEE sont donnés conformément aux chapitres I et II.
CHAPITRE I CONDUITE DES ESSAIS
Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou de vérifier l'effet thérapeutique du médicament, de préciser ses indications et contre-indications par espèce, âge, ses modalités d'emploi, ses effets secondaires éventuels et son innocuité dans les conditions normales d'emploi.
Les essais cliniques doivent être précédés d'essais toxicologiques et pharmacologiques suffisants, effectués selon les dispositions de la présente directive et, quand ils sont réalisables, d'essais effectués de préférence sur la ou les espèces animales auxquelles le médicament est destiné. L'expérimentateur doit prendre connaissance des conclusions de ces essais préliminaires.
Dans la mesure du possible, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais contrôlés) ; si cela se justifie économiquement, il y a lieu de comparer l'effet (thérapeutique) obtenu tant avec celui d'un «placebo» qu'avec une absence de traitement et/ou avec celui d'un médicament déjà appliqué dont l'effet thérapeutique est connu. Tous les résultats obtenus, tant positifs que négatifs, doivent être indiqués.
Les méthodes mises en oeuvre pour établir le diagnostic doivent être précisées. Les résultats doivent être présentés en ayant recours à des critères quantitatifs ou à des critères conventionnels (système des croix, etc.).
CHAPITRE II RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS
Les renseignements fournis concernant les essais cliniques doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif.
1. Fiches d'observations cliniques
Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d'observations cliniques individuelles pour les traitements individuels, collectives pour les traitements collectifs.
Les renseignements fournis sont présentés selon la ventilation suivante: a) nom, adresse, fonction, titres universitaires de l'expérimentateur;
b) lieu et date du traitement effectué, ainsi que nom et adresse du propriétaire des animaux;
c) pour les traitements individuels et, dans la mesure où ils sont réalisés, pour les traitements collectifs, identification complète des animaux faisant l'objet de l'essai, nom ou numéro matricule, espèce, race ou souche, âge, poids, sexe (pour les femelles, préciser l'état de gestation, lactation, ponte, etc.);
d) mode d'élevage et d'alimentation, avec indication de la nature et de la quantité des additifs éventuellement contenus dans les aliments;
e) anamnèse aussi complète que possible ; apparition et évolution des éventuelles maladies intercurrentes;
f) diagnostic et moyens mis en oeuvre pour l'établir;
g) symptômes et gravité de la maladie, si possible selon les critères conventionnels (système des croix, etc.);
h) posologie du médicament, mode et voie d'administration, fréquence d'administration et, éventuellement, précautions prises lors de l'administration (durée d'injection, etc.);
i) durée du traitement et période d'observation subséquente;
j) toutes précisions sur les médicaments autres que celui mis à l'essai, administrés au cours de la période d'examen, soit préalablement, soit simultanément, et dans ce cas sur les interactions constatées;
k) tous les résultats des essais cliniques (y compris les résultats défavorables ou négatifs) avec mention complète des observations cliniques et des résultats des tests objectifs d'activité (analyses de laboratoire, épreuves fonctionnelles) nécessaires à l'appréciation de la demande, les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés (variance de la méthode, variance individuelle, influence de la médication) ; la mise en lumière de l'effet pharmacodynamique chez l'animal ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique;
l) toutes informations sur les effets secondaires constatés, nocifs ou non, ainsi que les mesures prises en conséquence ; la relation de cause à effet doit être étudiée si possible;
m) incidence sur les performances des animaux (par exemple, ponte lactation, fécondité);
n) conclusion sur chaque cas particulier ou, pour les traitements collectifs, sur chaque cas collectif.


Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés sous a) à n) font défaut, une justification doit être fournie.
Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'effet thérapeutique parce que: a) les indications prévues pour les médicaments en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets;
b) l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets,


l'autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avec les réserves suivantes: a) le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription vétérinaire et, le cas échéant, son administration ne peut se faire que sous contrôle vétérinaire strict;
b) la notice et toute information doivent attirer l'attention du vétérinaire sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.


Le responsable de la mise sur le marché du médicament vétérinaire prend toutes dispositions utiles afin d'assurer que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis soient conservés pendant au moins cinq ans à compter du jour de la transmission du dossier à l'autorité compétente.
2. Résumé et conclusions
Les observations cliniques mentionnées au paragraphe 1 doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment: a) le nombre d'animaux traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;
b) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;
c) pour les animaux de contrôle, préciser si ceux-ci: - n'ont été soumis à aucune thérapeutique,
- ont reçu un «placebo»,
- ont reçu un médicament à effect connu;


d) la fréquence des effets secondaires constatés;
e) observations relatives à l'incidence sur la performance (par exemple : ponte, lactation, fécondité) lorsque le médicament est destiné à être appliqué à des animaux dont le rendement présente de l'importance;
f) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières en raison de leur âge, de leur mode d'élevage ou d'alimentation, de leur destination ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;
g) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais.


L'expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales se prononçant, dans le cadre de l'expérimentation, sur l'innocuité dans les conditions normales d'emploi, l'effet thérapeutique du médicament avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les interactions constatées avec d'autres médicaments ou additifs alimentaires, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques de surdosage.


Appendice MÉTHODE SÉQUENTIELLE
Cette méthode consiste à calculer une dose théorique non mortelle pour l'animal concerné sur la base des doses pharmacologiquement efficaces déterminées lors des essais expérimentaux du médicament et compte tenu des doses maximales tolérées observées lors de l'étude de toxicité par administration unique, conformément au point B sous 1. Cette dose est alors administrée à un animal que l'on surveille très attentivement afin d'obtenir un maximum d'informations sur les effets du médicament. Si l'animal ne manifeste pas de symptômes d'intolérance, l'expérience est recommencée sur un autre animal avec une dose plus forte dont le niveau est laissé à la discrétion de l'expérimentateur. Si l'animal tolère bien cette nouvelle dose, l'expérience est poursuivie avec une dose nouvelle plus forte. L'apparition - à un moment donné - de symptômes de toxicité permet de déceler la dose qui ne doit pas être dépassée. Si l'animal meurt, l'expérience est recommencée avec une dose plus faible et ainsi de suite. Dans tous les cas, il importe de déterminer une posologie unique qui permette d'obtenir l'effet pharmacologique favorable sans être nocive pour l'animal.

Fin du document

Document livré le: 11/03/1999


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