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Législation communautaire en vigueur

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Document 383H0571

Chapitres du répertoire où le document peut être trouvé:
[ 13.30.15 - Spécialités pharmaceutiques ]

383H0571
83/571/CEE: Recommandation du Conseil du 26 octobre 1983 concernant les essais en vue de la mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques
Journal officiel n° L 332 du 28/11/1983 p. 0011 - 0032
édition spéciale espagnole .: chapitre 13 tome 14 p. 215
édition spéciale portugaise : chapitre 13 tome 14 p. 215



Texte:

+++++
( 1 ) JO NO C 287 DU 9 . 11 . 1981 , P . 127 .
( 2 ) JO NO C 189 DU 30 . 7 . 1981 , P . 39 .
( 3 ) JO NO 22 DU 9 . 2 . 1965 , P . 369/65 .
( 4 ) JO NO L 147 DU 9 . 6 . 1975 , P . 1 .
( 5 ) JO NO L 147 DU 9 . 6 . 1975 , P . 13 .
RECOMMANDATION DU CONSEIL DU 26 OCTOBRE 1983 CONCERNANT LES ESSAIS EN VUE DE LA MISE SUR LE MARCHE DES SPECIALITES PHARMACEUTIQUES ( 83/571/CEE )
LE CONSEIL DES COMMUNAUTES EUROPEENNES ,
VU LE TRAITE INSTITUANT LA COMMUNAUTE ECONOMIQUE EUROPEENNE , ET NOTAMMENT SON ARTICLE 235 ,
VU LA PROPOSITION DE LA COMMISSION ,
VU L'AVIS DE L'ASSEMBLEE ( 1 ) ,
VU L'AVIS DU COMITE ECONOMIQUE ET SOCIAL ( 2 ) ,
CONSIDERANT QUE LA DIRECTIVE 65/65/CEE ( 3 ) A ENTAME LE RAPPROCHEMENT DES DISPOSITIONS LEGISLATIVES , REGLEMENTAIRES ET ADMINISTRATIVES RELATIVES AUX SPECIALITES PHARMACEUTIQUES DES ETATS MEMBRES ET QUE LES DIRECTIVES 75/318/CEE ( 4 ) ET 75/319/CEE ( 5 ) ONT POURSUIVI CE RAPPROCHEMENT ET ONT DEVELOPPE LES PRINCIPES POSES PAR LA DIRECTIVE 65/65/CEE ;
CONSIDERANT NOTAMMENT QUE LA DIRECTIVE 75/318/CEE FOURNIT UN CADRE GENERAL POUR L'EXPERIMENTATION DES SPECIALITES PHARMACEUTIQUES , ENUMERE LES DIVERS TYPES D'ESSAIS A EFFECTUER ET PRECISE CERTAINS PRINCIPES POUR L'INSTRUCTION DES DEMANDES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ;
CONSIDERANT QUE L'EXPERIENCE A MONTRE QUE LA CONDUITE ET LE CONTENU DES ESSAIS DOIVENT ETRE DAVANTAGE PRECISES , DE FACON A PERMETTRE UNE APPLICATION IDENTIQUE DES DIRECTIVES COMMUNAUTAIRES LORS DE LA CONDUITE DES ESSAIS ET LORS DE L'EXAMEN DES DEMANDES PAR LES AUTORITES NATIONALES ;
CONSIDERANT QUE DES NOTES EXPLICATIVES SONT PAR CONSEQUENT NECESSAIRES POUR PREVENIR LES DIVERGENCES D'APPRECIATION DANS L'APPLICATION DES NORMES ET PROTOCOLES VISES PAR LA DIRECTIVE 75/318/CEE ; QU'ELLES CONTRIBUERONT A FAVORISER LA LIBRE CIRCULATION DES SPECIALITES PHARMACEUTIQUES ;
CONSIDERANT QUE LES ESSAIS DESTINES A EVALUER LA QUALITE , LA SECURITE ET L'EFFICACITE DES SPECIALITES PHARMACEUTIQUES DOIVENT ETRE CONSTAMMENT ADAPTES A L'ETAT DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES ET TECHNIQUES SANS ENTRAINER CEPENDANT UN GASPILLAGE DES RESSOURCES NI UNE UTILISATION DES ANIMAUX DE LABORATOIRE AU-DELA DU STRICT NECESSAIRE ;
CONSIDERANT QU'IL EST DONC HAUTEMENT SOUHAITABLE QUE , D'UNE PART , LES NOTES EXPLICATIVES SOIENT PERIODIQUEMENT REVISEES POUR TENIR COMPTE DE L'ETAT DE LA TECHNIQUE ET QUE , D'AUTRE PART , DE NOUVELLES NOTES EXPLICATIVES SOIENT ELABOREES SELON LES PRIORITES QUI S'IMPOSENT , EN ACCORD AVEC LES AUTORITES NATIONALES ;
CONSIDERANT QU'UN TEL PROGRES DANS L'HARMONISATION , NECESSAIRE AU PLAN COMMUNAUTAIRE , FAVORISERA EGALEMENT LA RECONNAISSANCE , AU PLAN INTERNATIONAL , DES ESSAIS DE MEDICAMENTS ENTREPRIS SELON CES NOTES , ET TENDRA AINSI A EVITER LA REPETITION DES EXPERIMENTATIONS EN VUE DE L'EXPORTATION VERS LES PAYS TIERS ;
CONSIDERANT QUE LE COMITE PHARMACEUTIQUE ET LE COMITE DES SPECIALITES PHARMACEUTIQUES ONT ETE CONSULTES SUR LES MESURES FAISANT L'OBJET DE LA PRESENTE RECOMMANDATION ,
RECOMMANDE AUX ETATS MEMBRES :
1 . DE VEILLER A CE QUE LES DEMANDEURS D'AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHE DE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES RESPECTENT , AU COURS DES ESSAIS ET DANS LA PRESENTATION DES RESULTATS , LES PRINCIPES ET LA METHODOLOGIE DES NOTES EXPLICATIVES FIGURANT AUX ANNEXES ;
2 . D'INSTRUIRE ET D'EVALUER , CONFORMEMENT A CES NOTES EXPLICATIVES , LES DEMANDES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE .
FAIT A LUXEMBOURG , LE 26 OCTOBRE 1983 .
PAR LE CONSEIL
LE PRESIDENT
G . MORAITIS
ANNEXE I
TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE
NOTE EXPLICATIVE POUR L'APPLICATION DE L'ANNEXE DE LA DIRECTIVE 75/318/CEE , DEUXIEME PARTIE CHAPITRE 1ER LETTRE B POINT 2 , EN VUE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE D'UN NOUVEAU MEDICAMENT
1 . INTRODUCTION
LE BUT DE CES ETUDES EST L'OBTENTION D'INFORMATIONS RELATIVES A LA TOXICITE D'UN PRODUIT DANS LES CAS OU UNE EXPOSITION REITEREE A CE MEDICAMENT EST ENVISAGEE , DE MANIERE A PERMETTRE L'EVALUATION DES RISQUES RESULTANT DE SON ADMINISTRATION THERAPEUTIQUE , COMPTE TENU DES PRODUITS DE BIOTRANSFORMATION .
LA DUREE DE CES ETUDES SERA FONCTION DE L'UTILISATION PRECONISEE CHEZ L'ETRE HUMAIN OU DE LA DUREE PREVUE D'EXPOSITION HUMAINE . LES PERIODES SUIVANTES D'ADMINISTRATION SONT PROPOSEES A TITRE D'ORIENTATION POUR METTRE EN CORRELATION LA DUREE DES ETUDES DE TOXICITE CHRONIQUE AVEC LA DUREE ENVISAGEE DE L'EXPOSITION AU MEDICAMENT CHEZ L'HOMME .
DUREE ENVISAGEE DU TRAITEMENT DUREE PROPOSEE DES ESSAIS DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE
UNE OU PLUSIEURS ADMINISTRATIONS EN 1 SEUL JOUR 2 SEMAINES
ADMINISTRATION REITEREE JUSQU'A 7 JOURS 4 SEMAINES
ADMINISTRATION REITEREE JUSQU'A 30 JOURS 3 MOIS
ADMINISTRATION REITEREE AU-DELA DE 30 JOURS 6 MOIS
S'IL EST PROBABLE QUE LA DUREE D'EXPOSITION DE LA SUBSTANCE CHEZ L'HOMME DOIT ETRE PLUS LONGUE , PAR EXEMPLE DANS LES CAS OU UNE ADMINISTRATION DISCONTINUE FREQUEMMENT REPETEE SE TRADUIT PAR UNE PERIODE TOTALE D'EXPOSITION D'UN MOIS OU PLUS AU COURS D'UNE PERIODE D'UNE ANNEE , OU QUAND LA RETENTION DANS L'ORGANISME D'UNE DOSE UNIQUE DU MEDICAMENT EST PROLONGEE , LA DUREE DE L'ESSAI DE TOXICITE CHRONIQUE SERA DE SIX MOIS .
S'IL S'AVERE NECESSAIRE DE PROCEDER A DES ESSAIS DE TOXICITE D'UN DUREE DE TROIS OU SIX MOIS , IL CONVIENDRAIT DE PREVOIR UN ESSAI DE TOXICITE SUBAIGUE D'UNE DUREE DE DEUX OU QUATRE SEMAINES , DANS LE BUT D'ETABLIR LA GAMME DES DOSES UTILES EN VUE DE L'ETUDE A LONG TERME ( VOIR POINT 2.5 ) .
EN EFFET , L'ADMINISTRATION D'UNE DOSE TROP ELEVEE NE LAISSERAIT SUBSISTER QUE TROP PEU D'ANIMAUX VIVANTS A L'ISSUE DE L'ETUDE DE TROIS MOIS OU PLUS ; L'ADMINISTRATION D'UNE DOSE TROP FAIBLE EMPECHERAIT LA SURVENUE D'ALTERATIONS TOXIQUES .
1.1 . SPECIFICATIONS GENERALES CONCERNANT L'ETUDE DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE
DANS L'ANNEXE DE LA DIRECTIVE 75/318/CEE , IL EST PRECISE , A LA DEUXIEME PARTIE CONCERNANT LES ESSAIS TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES , QUE CES EXPERIENCES DEVRAIENT INDIQUER NOTAMMENT LES SEUILS DE TOXICITE : " LES EPREUVES DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE ONT POUR OBJET DE METTRE EN EVIDENCE LES ALTERATIONS FONCTIONNELLES ET/OU ANATOMO-PATHOLOGIQUES CONSECUTIVES AUX ADMINISTRATIONS REPETEES DE LA SUBSTANCE ACTIVE OU DE L'ASSOCIATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET D'ETABLIR LES CONDITIONS DE L'APPARITION DE CES ALTERATIONS EN FONCTION DE LA POSOLOGIE .
D'UNE FACON GENERALE , IL EST SOUHAITABLE DE REALISER DEUX EPREUVES : L'UNE A COURT TERME D'UNE DUREE DE DEUX A QUATRE SEMAINES , L'AUTRE A LONG TERME , DONT LA DUREE DEPEND DES CONDITIONS D'APPLICATION CLINIQUE . CETTE DERNIERE EPREUVE A POUR BUT DE VERIFIER LES LIMITES D'INNOCUITE EXPERIMENTALE DU PRODUIT EXAMINE . "
COMME CES LIMITES NE PEUVENT ETRE DETERMINEES QU'UNE FOIS QU'ELLES ONT ETE DEPASSEES L'ETUDE DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE DEVRA ETRE CONCUE DE FACON A DECELER LES SIGNES DE TOXICITE . CELA SIGNIFIE QUE :
1.1.1 . DU POINT DE VUE DU METABOLISME ET DE LA PHARMACOCINETIQUE DU MEDICAMENT , IL EST SOUHAITABLE QUE LES ESPECES VIVANTES CHOISIES POUR LES ETUDES A LONG TERME A REALISER AVANT LA COMMERCIALISATION DU PRODUIT SOIENT AUSSI PROCHES DE L'ETRE HUMAIN QUE POSSIBLE DANS LA GAMME HABITUELLE D'ANIMAUX DE LABORATOIRE NORMALEMENT UTILISES POUR LES ESSAIS DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE . S'IL Y A DES DIFFERENCES SIGNIFICATIVES DANS LE METABOLISME , ELLES DEVRONT ETRE PRISES EN COMPTE LORS DE L'EVALUATION DES RESULTATS .
1.1.2 . IL EST SOUHAITABLE QUE LES ORGANES CIBLES PHARMACOLOGIQUES ET LES EFFETS PHARMACOLOGIQUES DU PRODUIT DANS L'ESPECE UTILISEE SOIENT LES MEMES QUE CEUX QUI SONT IMPLIQUES DANS L'EFFET THERAPEUTIQUE ENVISAGE POUR L'HOMME , POUR AUTANT QUE CECI SOIT CONNU ET REALISABLE .
1.1.3 . LE DOSAGE , LA VOIE ET LA FREQUENCE D'ADMINISTRATION DEVRAIENT ETRE CHOISIS DE MANIERE A FAVORISER DANS L'ORGANISME ANIMAL L'OBTENTION D'UNE CHARGE SUFFISANTE DE PRODUIT ET DE SES METABOLITES POUR METTRE EN EVIDENCE LES ORGANES CIBLES CORRESPONDANT AUX EFFETS SECONDAIRES NOCIFS . DANS L'ELABORATION DU PROTOCOLE , IL SERA TENU COMPTE DE LA PHARMACOCINETIQUE DU MEDICAMENT .
LORS DE L'ADMINISTRATION CONTINUE D'UN MEDICAMENT , A DES DOSES SUFFISAMMENT ELEVEES , LES ETAPES PRINCIPALES POURRAIENT ETRE LES SUIVANTES :
A ) LE MEDICAMENT S'ACCUMULE DANS L'ORGANISME JUSQU'A ATTEINDRE UN ETAT STATIONNAIRE ;
B ) L'ADAPTATION DE L'ORGANISME A L'ACCUMULATION DU MEDICAMENT , AU NIVEAU DES ORGANES CIBLES PHARMACOLOGIQUES , OU DES ENZYMES DE BIOTRANSFORMATION , OU ENCORE DES MECANISMES D'EXCRETION ;
C ) DANS CERTAINS CAS , UNE SECONDE VOIE METABOLIQUE PEUT ETRE ACTIVEE PAR SUITE D'UNE SURCHARGE DE LA VOIE METABOLIQUE PRIMAIRE DE DETOXICATION ; IL PEUT EN RESULTER LA FORMATION D'UN NOUVEAU METABOLITE TOXIQUE ;
D ) PHASE D'APPARITION DE LA TOXICITE AU NIVEAU DE L'ORGANE CIBLE , QUI SE MANIFESTE PAR UNE DEFAILLANCE DES FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES ET , EN DERNIER LIEU , PAR DES ALTERATIONS PATHOLOGIQUES .
L'ADMINISTRATION DU PRODUIT DANS LE CADRE D'UNE ETUDE DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE DEVRAIT ETRE SUFFISANTE , DU POINT DE VUE DU DOSAGE ET DE LA DUREE , POUR ATTEINDRE L'ETAPE FINALE VISEE SOUS D ) , DE SORTE QUE L'ON POURRA EVALUER LE TYPE DE TOXICITE ENGENDRE PAR L'ADMINISTRATION D'UNE DOSE EXCESSIVE , AINSI QUE LE MULTIPLE DE LA DOSE THERAPEUTIQUE PRODUISANT UNE TOXICITE . DANS LA PRATIQUE , TOUS LES MEDICAMENTS NE PEUVENT ETRE ADMINISTRES A DES DOSES SUSCEPTIBLES DE PRODUIRE UNE TOXICITE AU NIVEAU DE L'ORGANE CIBLE . DANS CE CAS , LA PREUVE DEVRA ETRE FOURNIE QUE LA DOSE ADMINISTREE EST LA DOSE LA PLUS ELEVEE POSSIBLE ET QUE LE MEDICAMENT A ETE RESORBE SYSTEMIQUEMENT .
2 . SPECIFICATIONS CONCERNANT LE MEDICAMENT ET SON ADMINISTRATION
2.1 . QUALITE DU MEDICAMENT
LE PRINCIPE ACTIF DEVRAIT , AUTANT QUE POSSIBLE , PRESENTER LE MEME SPECTRE D'IMPURETES QUE LE PRODUIT A METTRE SUR LE MARCHE . SI , DANS LA FORME D'ADMINISTRATION DEFINITIVE , LA SUBSTANCE MEDICAMENTEUSE DEVAIT PRESENTER DES IMPURETES SIGNIFICATIVEMENT DIFFERENTES EN QUANTITE ET EN QUALITE DE CELLES DU LOT TESTE , D'AUTRES DISPOSITIONS DEVRONT ALORS ETRE PRISES POUR VERIFIER LEUR TOXICITE EVENTUELLE . SI LE MEDICAMENT EST ADMINISTRE PAR VOIE ORALE , SES CARACTERISTIQUES PHYSIQUES , TELLES QUE LA DIMENSION DES PARTICULES , POURRONT PRESENTER DE L'IMPORTANCE ; C'EST LA RAISON POUR LAQUELLE LES PROPRIETES PHYSIQUES ET LA STABILITE DE LA SUBSTANCE UTILISEE DANS LES ESSAIS DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE DEVRONT ETRE PRECISEES DANS CHAQUE CAS . TOUTES LES FOIS QUE , DANS UN ESSAI DE TOXICITE DE CE GENRE , L'ON UTILISE PLUS D'UN LOT DE SUBSTANCE ACTIVE , IL CONVIENDRAIT DE LE PRECISER ET D'IDENTIFIER CHAQUE LOT . LE OU LES LOTS UTILISES DANS LES ETUDES DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE NE DEVRONT PAS ETRE D'UN DEGRE DE PURETE PLUS ELEVE QUE CEUX QUI SONT DESTINES AU PRODUIT FINAL . LORSQUE LE MEDICAMENT EST ADMINISTRE DANS LA RATION ALIMENTAIRE OU DANS L'EAU DE BOISSON , IL CONVIENT D'ETABLIR QU'IL RESTE STABLE DANS CE MILIEU .
UN NOUVEL EXCIPIENT UTILISE POUR LA PREMIERE FOIS DEVRAIT ETRE ESSAYE SELON LES MEMES CRITERES QU'UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE .
2.2 . DUREE DE L'ADMINISTRATION
LA DUREE DE CES ETUDES DEVRA ETRE FONCTION DE LA DUREE DE L'UTILISATION THERAPEUTIQUE PROPOSEE CHEZ L'ETRE HUMAIN ( VOIR POINT 1 ) .
2.3 . VOIE D'ADMINISTRATION
CHAQUE FOIS QUE CELA EST TECHNIQUEMENT REALISABLE , LE PRODUIT SERA ADMINISTRE PAR LA VOIE PREVUE POUR L'HOMME ET IL EST SOUHAITABLE QUE L'EFFET PHARMACOLOGIQUE SOIT DEMONTRE PAR CETTE VOIE . FAUTE DE QUOI , L'UTILISATION D'AUTRES VOIES DEVRAIT ETRE PRISE EN CONSIDERATION . L'ADMINISTRATION PAR INHALATION EST ETUDIEE EN APPENDICE . LA QUANTITE DE MEDICAMENT ABSORBEE A PARTIR DU SITE D'ADMINISTRATION PROPOSE DEVRA ETRE CONNUE D'APRES DES ETUDES PHARMACOCINETIQUES . LORSQUE LE PRODUIT EST INCORPORE A L'ALIMENTATION OU ASSOCIE A L'EAU DE BOISSON , LE DEMANDEUR DOIT DEMONTRER QU'UNE QUANTITE RAISONNABLE ET BIEN CONNUE DU MEDICAMENT EST EFFECTIVEMENT ABSORBEE . EN CAS D'INCORPORATION DE LA SUBSTANCE ETUDIEE DANS L'ALIMENTATION OU DANS L'EAU DE BOISSON , IL EST NECESSAIRE DE PROCEDER A UN AJUSTEMENT REGULIER DE LA QUANTITE DE MEDICAMENT CONTENUE DANS L'ALIMENTATION OU L'EAU DE BOISSON POUR REALISER LES COMPENSATIONS NECESSAIRES EN FONCTION DE LA CROISSANCE ET DES CHANGEMENTS DE LA CONSOMMATION ALIMENTAIRE .
OUTRE LA TOXICITE GENERALE , LA POSSIBILITE D'UNE TOXICITE LOCALE AU SITE MEME DE L'APPLICATION DEVRA FAIRE L'OBJET D'UNE GRANDE ATTENTION PAR EXEMPLE DANS LE CAS DE L'APPLICATION SUR LA PEAU , L'ADMINISTRATION INTRAVAGINALE , INTRAVEINEUSE , INTRAMUSCULAIRE , RECTALE , SOUS-CUTANEE , INTRA-ARTICULAIRE , INTRARACHIDIENNE , CONJONCTIVALE , INTRANASALE ET AURICULAIRE , OU LORSQUE LE MEDICAMENT EST ADMINISTRE PAR INHALATION .
2.4 . FREQUENCE D'ADMINISTRATION
LA CHARGE DE L'ORGANISME EN CERTAINS PRODUITS NE PARVIENT A UN ETAT STATIONNAIRE QUE LORSQU'ILS SONT ADMINISTRES PENDANT LES SEPT JOURS DE LA SEMAINE . NORMALEMENT L'ADMINISTRATION D'UN MEDICAMENT AUX ANIMAUX DEVRA ETRE EFFECTUEE SUR CETTE BASE . SI CELA N'EST PAS POSSIBLE , IL CONVIENDRA D'EN DONNER LA RAISON . LORSQUE LA VITESSE D'ELIMINATION EST LENTE , UNE ADMINISTRATION MOINS FREQUENTE PEUT ETRE ACCEPTABLE . UNE VITESSE D'ELIMINATION RAPIDE OU UNE INTOLERANCE GASTRIQUE POURRA OBLIGER A ADMINISTRER LES PRODUITS PLUS D'UNE FOIS PAR JOUR .
2.5 . NIVEAUX DE DOSE
LE TRAITEMENT DEVRA COMPRENDRE :
A ) UNE DOSE FORTE , CHOISIE POUR PROVOQUER LA TOXICITE AU NIVEAU DE L'ORGANE CIBLE CHAQUE FOIS QUE POSSIBLE OU , A DEFAUT , POUR PROVOQUER UNE TOXICITE NON SPECIFIQUE OU POUR ATTEINDRE LA LIMITE IMPOSEE PAR LE VOLUME D'ADMINISTRATION .
DANS LE CAS D'UNE ETUDE DE TOXICITE D'UNE DUREE DE TROIS OU SIX MOIS , IL SERA NECESSAIRE DE DETERMINER CETTE DOSE A PARTIR D'UN ESSAI DE TOXICITE SUBAIGUE D'UNE DUREE DE DEUX OU QUATRE SEMAINES , PROGRAMME ET REALISE DE MANIERE A DETERMINER LA GAMME DES DOSES ;
B ) UNE DOSE FAIBLE , SUFFISANTE POUR PROVOQUER UN EFFET PHARMACODYNAMIQUE OU L'EFFET THERAPEUTIQUE SOUHAITE , OU POUR PRODUIRE DES TAUX SANGUINS COMPARABLES A CEUX QUI , SELON LES PREVISIONS , DEVRAIENT PRODUIRE CES EFFETS CHEZ L'HOMME ;
C ) UNE DOSE INTERMEDIAIRE , TELLE QUE LA MOYENNE GEOMETRIQUE ENTRE LA DOSE ELEVEE ET LA DOSE FAIBLE ;
D ) L'ESSAI DEVRA INCLURE UN OU PLUSIEURS LOTS TEMOINS APPROPRIES ; DANS CERTAINS CAS , UN LOT TEMOIN POSITIF PEUT ETRE NECESSAIRE .
CEPENDANT , LES REMARQUES CI-DESSUS NE SONT PAS APPLICABLES LORSQUE L'EFFET PHARMACO-DYNAMIQUE EST LUI-MEME RESPONSABLE DE LA TOXICITE ; L'HYPOGLYCEMIE PROVOQUEE PAR L'ADMINISTRATION D'AGENTS ANTIDIABETIQUES EN EST UN EXEMPLE .
L'EXPERIMENTATEUR DEVRA INDIQUER LES RAISONS QUI L'ONT AMENE A CHOISIR CES NIVEAUX DE DOSE .
2.6 . PROMEDICAMENTS
LORSQUE LE PRODUIT ADMINISTRE EST CONSTITUE PAR UN PROMEDICAMENT , SA TRANSFORMATION EN MEDICAMENT ACTIF DEVRA ETRE DEMONTREE SUR L'ESPECE UTILISEE DANS L'ETUDE .
3 . SPECIFICATIONS CONCERNANT L'ANIMAL D'EXPERIENCE
3.1 . ESPECES ANIMALES : CHOIX ET CARACTERISATION
LES ESPECES ANIMALES DEVRONT , AUTANT QUE POSSIBLE , ETRE CHOISIES SUR LA BASE DE LEUR RESSEMBLANCE AVEC L'ETRE HUMAIN , SOUS L'ANGLE DE LA PHARMACOCINETIQUE , Y COMPRIS LA BIOTRANSFORMATION DU PRODUIT ( VOIR POINT 1.1.1 ) .
L'EFFET PHARMACODYNAMIQUE DU MEDICAMENT DEVRA SI POSSIBLE ETRE MIS EN EVIDENCE AU MOINS SUR UNE ESPECE ANIMALE , DE MANIERE A FOURNIR L'INFORMATION NECESSAIRE AU SUJET DE LA MARGE QUI EXISTE ENTRE L'EFFET THERAPEUTIQUE ET L'EFFET TOXIQUE . L'EXPERIMENTATEUR DEVRA JUSTIFIER LE CHOIX DE L'ESPECE ET DE LA SOUCHE . L'UTILISATION D'ANIMAUX SPF DEVRAIT NORMALEMENT ACCROITRE LA VALEUR DE L'ETUDE .
3.2 . SEXE
NORMALEMENT , ON DEVRAIT AVOIR RECOURS A UN NOMBRE EGAL D'ANIMAUX MALES ET D'ANIMAUX FEMELLES .
3.3 . DIMENSION DES LOTS TRAITES
EN FIXANT LA DIMENSION DES LOTS TRAITES , IL IMPORTE DE PRENDRE EN CONSIDERATION LES ELEMENTS SUIVANTS .
A ) LA DIMENSION DES LOTS TRAITES DOIT ETRE SUFFISANTE POUR FAIRE APPARAITRE TOUS LES EFFETS TOXICOLOGIQUES IMPORTANTS DUS AU TRAITEMENT .
B ) LA DIMENSION DES LOTS TRAITES DOIT ETRE SUFFISANTE POUR PERMETTRE LE SACRIFICE DES ANIMAUX A DES INTERVALLES DONNES AVANT LA FIN DE L'ESSAI SANS INTERFERER POUR AUTANT AVEC L'ANALYSE STATISTIQUE FINALE .
C ) LA DIMENSION DES LOTS TRAITES DOIT ETRE SUFFISANTE POUR PERMETTRE DE RETENIR UN CERTAIN NOMBRE D'ANIMAUX A LA FIN DE LA PERIODE D'ADMINISTRATION , DE FACON A POUVOIR EVALUER LA REVERSIBILITE DES MODIFICATIONS DE L'ACTION TOXIQUE A LA FIN DU TRAITEMENT .
D ) LES CONNAISSANCES DE BASE SUR LES SERIES DE VARIABLES A ETUDIER CHEZ LES ESPECES ET LES SOUCHES UTILISEES SONT EGALEMENT INTERESSANTES POUR LA DETERMINATION DE LA DIMENSION DES LOTS .
TOUTEFOIS , LA DIMENSION DES LOTS TEMOINS ET DES LOTS TRAITES SERA TOUJOURS LIMITEE PAR DES FACTEURS PRATIQUES ET FINANCIERS AINSI QUE PAR DES CONSIDERATIONS HUMANITAIRES .
3.4 . NOMBRE D'ESPECES
LE BUT DES ETUDES DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE EST D'ELABORER UN MODELE ANIMAL POUR L'ADMINISTRATION REITEREE DE LA SUBSTANCE CHEZ L'HOMME . LA VALEUR DU MODELE , POUR SON EXTRAPOLATION A L'HOMME , DEPEND DANS UNE GRANDE MESURE DE LA RESSEMBLANCE QUALITATIVE ENTRE LE MODELE ANIMAL ET L'HOMME ; GENERALEMENT , CETTE RESSEMBLANCE N'EST PAS CONNUE . POUR REDUIRE TOUT RISQUE D'ERREUR DANS L'EXTRAPOLATION EN LIAISON AVEC LES EFFETS OU L'ABSENCE D'EFFETS QUI SONT PROPRES A TELLE OU TELLE ESPECE , L'EXPERIMENTATEUR DEVRAIT AVOIR RECOURS AU MOINS A DEUX ESPECES , L'UNE D'ELLES N'APPARTENANT PAS A L'ORDRE DES RONGEURS . LE CHOIX DES ESPECES DEVRAIT ETRE JUSTIFIE ( VOIR POINT 1.1.1 ) .
4 . CONDITIONS D'HEBERGEMENT DES ANIMAUX
LES CONDITIONS D'HEBERGEMENT DES ANIMAUX DOIVENT ETRE DE HAUTE QUALITE ET LES CONDITIONS DU MILIEU SERONT CONTROLEES ; LEUR ALIMENTATION DOIT AVOIR UNE COMPOSITION CONSTANTE PARFAITEMENT CONNUE . LES MESURES PRISES POUR OBTENIR CES CONDITIONS DOIVENT ETRE DECRITES DANS LE RAPPORT .
5 . OBSERVATIONS
5.1 . VALEURS AVANT TRAITEMENT ET VALEURS TEMOINS
DES VALEURS TEMOINS RELATIVES A LA COLONIE SONT NECESSAIRES POUR LES PETITS MAMMIFERES ET CE POUR TOUTES LES VARIABLES MORPHOLOGIQUES , BIOCHIMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES . DANS LE CAS DES ANIMAUX DE PLUS GRANDE TAILLE , CES VALEURS , AVANT TRAITEMENT , DOIVENT ETRE OBTENUES CHEZ LES ANIMAUX UTILISES POUR L'ETUDE .
5.2 . SURVEILLANCE EN COURS D'ETUDE
5.2.1 . SURVEILLANCE GENERALE
UNE SURVEILLANCE GENERALE SERA EFFECTUEE TOUT AU LONG DE L'ETUDE ET ELLE DEVRAIT PORTER SUR LES POINTS SUIVANTS : CONSOMMATION ALIMENTAIRE , POIDS DU CORPS , HEMATOLOGIE , CHIMIE CLINIQUE , ANALYSE DES URINES , OPHTALMOLOGIE , ELECTROCARDIOGRAMME ET COMPORTEMENT GENERAL . LA SELECTION DES TECHNIQUES EMPLOYEES ET LE CHOIX DES AUTRES TESTS DEVRAIENT TENIR COMPTE DE L'ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES ET DE L'ESPECE ANIMALE UTILISEE . DANS LE CAS DES RONGEURS , SI L'ELECTROCARDIOGRAMME ET L'EXAMEN OPHTALMOLOGIQUE , OU D'AUTRES EXAMENS SPECIFIQUES , SONT REQUIS , IL SUFFIRAIT QUE CEUX-CI NE PORTENT QUE SUR UN NOMBRE LIMITE D'ANIMAUX A CHAQUE NIVEAU DE DOSE .
5.2.2 . FREQUENCE DE LA SURVEILLANCE
LA FREQUENCE DES EXAMENS , EN DEHORS DE LA PHASE AVANT TRAITEMENT ET DE LA SURVEILLANCE FINALE , DEVRA ETRE FONCTION DES MANIFESTATIONS DE LA TOXICITE AINSI QUE DE LA PHARMACOCINETIQUE DU MEDICAMENT .
LES EXAMENS ( Y COMPRIS LA COLLECTE DES ECHANTILLONS SANGUINS ) REALISES AU COURS DE LA SURVEILLANCE DEVRAIENT EGALEMENT PORTER SUR LES TEMOINS ET ILS NE DEVRAIENT PAS AFFECTER LES ANIMAUX D'EXPERIENCE DE MANIERE TELLE QUE L'INTERPRETATION FINALE DES RESULTATS DE L'ESSAI DE TOXICITE PUISSE EN ETRE AFFECTEE .
5.2.3 . CONSOMMATION DE NOURRITURE
LORSQUE LES PRODUITS SONT ADMINISTRES DANS LA NOURRITURE , UNE ATTENTION PARTICULIERE DEVRAIT ETRE CONSACREE A L'EFFET DU PRODUIT SUR LA CONSOMMATION DES ALIMENTS . IL CONVIENT EGALEMENT DE TENIR COMPTE DES EFFETS RESULTANTS SUR LA PRISE MEDICAMENTEUSE .
5.3 . SURVEILLANCE FINALE
LES OBSERVATIONS FINALES DEVRONT ETRE AUSSI COMPLETES QUE POSSIBLE . UNE AUTOPSIE DEVRA ETRE PRATIQUEE SUR TOUS LES ANIMAUX . L'HISTOPATHOLOGIE DEVRA ETRE EFFECTUEE , SUR LES LOTS A HAUTE DOSE ET LES LOTS TEMOINS , SUR TOUS LES ORGANES ET TOUS LES TISSUS ENUMERES DANS L'APPENDICE . CHEZ LES RONGEURS , L'EXAMEN DES LOTS AYANT RECU LES DOSES PLUS FAIBLES PEUT ETRE LIMITE AUX ORGANES ET AUX TISSUS PRESENTANT DES ALTERATIONS PATHOLOGIQUES A L'AUTOPSIE . POUR LES AUTRES ESPECES , LORSQUE DE PETITS NOMBRES D'ANIMAUX SONT UTILISES , L'HISTOPATHOLOGIE DES TISSUS ENUMERES DEVRA ETRE PRATIQUEE SUR TOUS LES ANIMAUX A TOUTES LES DOSES .
SI LES ORGANES N'ONT PAS FAIT L'OBJET D'UN EXAMEN MICROSCOPIQUE , DES INCLUSIONS EN CIRE OU DES COUPES DEVRONT ETRE PREPAREES ET CONSERVEES PENDANT UNE DUREE DE CINQ ANNEES A PARTIR DE LA DATE DE COMMERCIALISATION , AUX FINS D'EXAMEN EVENTUEL . LES PARTICULARITES RENCONTREES DANS LA DISTRIBUTION DU MEDICAMENT POURRONT NECESSITER DES ETUDES HISTOPATHOLOGIQUES COMPLEMENTAIRES .
6 . IMMUNO-INTERFERENCE
LE DEVELOPPEMENT CONSIDERABLE DE L'IMMUNOLOGIE ET LA RECONNAISSANCE DE SON IMPORTANCE NOUS OBLIGENT A PRETER ATTENTION A L'INTERFERENCE DES MEDICAMENTS AVEC LE SYSTEME IMMUNOLOGIQUE , MEME SI CETTE INTERFERENCE NE RELEVE PAS DE LEUR ACTIVITE PREVUE . UNE TELLE INTERFERENCE PEUT OCCASIONNER DES EFFETS SECONDAIRES INDESIRABLES ( INTERFERENCE AVEC L'INFECTION , CARCINOME ) . IL EST DONC PARTICULIEREMENT IMPORTANT , A L'ISSUE DE L'ETUDE DE TOXICITE , DE SOUMETTRE A UN EXAMEN MACROSCOPIQUE ET MICROSCOPIQUE LA RATE , LE THYMUS ET CERTAINS GANGLIONS LYMPHATIQUES . CES EXAMENS DEVRONT METTRE EN EVIDENCE TOUS EFFETS DES MEDICAMENTS SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE ET DONC INDIQUER S'IL EST NECESSAIRE DE PROCEDER A DES ESSAIS COMPLEMENTAIRES .
NOS CONNAISSANCES ACTUELLES DANS CE DOMAINE ETANT EN PROGRESSION RAPIDE , LES ESSAIS MIS EN OEUVRE POUR VERIFIER LES EFFETS IMMUNOLOGIQUES D'UN MEDICAMENT DEVRONT TENIR COMPTE DE L'ETAT D'AVANCEMENT DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES AU MOMENT CONSIDERE .
7 . CONCLUSIONS
L'EXPERIMENTATEUR DEVRA TIRER LES CONCLUSIONS DE CES ETUDES .
APPENDICE A
LISTE DES TISSUS QUI DOIVENT FAIRE L'OBJET D'UN EXAMEN HISTOLOGIQUE DANS LE CADRE D'UNE ETUDE DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE
- LESIONS MACROSCOPIQUES
- MASSES TISSULAIRES OU TUMEURS ( Y COMPRIS LES GANGLIONS REGIONAUX LYMPHATIQUES )
- FROTTIS SANGUIN ( EN CAS D'ANEMIE , D'HYPERTROPHIE DU THYMUS , DE LYMPHADENOPATHIE )
- CHAINE GANGLIONNAIRE
- GLANDES MAMMAIRES
- GLANDES SALIVAIRES
- STERNUM , FEMUR OU VERTEBRES ( Y COMPRIS LA MOELLE OSSEUSE )
- HYPOPHYSE
- THYMUS
- TRACHEE
- POUMONS
- COEUR
- THYROIDE
- OESOPHAGE
- ESTOMAC
- INTESTIN GRELE ( METHODE DU " ROULEAU SUISSE " )
- COLON
- FOIE
- VESICULE BILIAIRE
- PANCREAS
- RATE
- REINS
- SURRENALES
- VESSIE
- PROSTATE
- TESTICULES
- OVAIRES
- UTERUS
- ENCEPHALE ( SECTIONS HORIZONTALES SUR TROIS NIVEAUX )
- YEUX
- MOELLE EPINIERE
APPENDICE B
MISE EN OEUVRE DES ESSAIS DE TOXICITE PAR INHALATION
1 . AVANT-PROPOS
LES PRODUITS MEDICAMENTEUX DESTINES A ETRE ADMINISTRES AUX ETRES HUMAINS PAR INHALATION PEUVENT ETRE SOIT DES AEROSOLS CONTENANT , A L'ETAT LIQUIDE OU SOLIDE , LA SUBSTANCE ACTIVE SUR LE PLAN PHARMOCOLOGIQUE , SOIT DES VAPEURS OU DES GAZ . CES DERNIERS PRODUITS SONT UTILISES SOUS FORME D'ANESTHESIQUES INHALES , TANDIS QUE LES AEROSOLS EN GENERAL CONTIENNENT UNE SUBSTANCE MEDICAMENTEUSE SE PRESENTANT SOUS LA FORME DE PARTICULES EMISES PAR UN GAZ PROPULSEUR QUI , EN PRINCIPE , DOIT ETRE BIOLOGIQUEMENT INACTIF .
LES ESSAIS DE TOXICITE REALISES PAR INHALATION SONT NECESSAIRES DANS LES CAS OU :
A ) LA PHARMACOCINETIQUE , APRES ADMINISTRATION PAR INHALATION , PEUT DIFFERER QUALITATIVEMENT OU QUANTITATIVEMENT DU MODELE QUE L'ON PEUT OBSERVER APRES ADMINISTRATION DU PRODUIT PAR D'AUTRES VOIES ,
OU
B ) LE MEDICAMENT ET LE GAZ PROPULSEUR PEUVENT INTERAGIR DANS L'ORGANISME ,
OU
C ) LE PRODUIT INHALE PEUT EXERCER UN EFFET LOCAL DANS LES VOIES RESPIRATOIRES , CET EFFET POUVANT ETRE SOIT UN EFFET A COURT TERME ( EFFET SUR LA FONCTION CILIAIRE OU AUTRES SIGNES D'IRRITATION LOCALE ) , SOIT UN EFFET A LONG TERME ( EMPHYSEME , BRONCHITE , AFFECTION MALIGNE ) .
LES AEROSOLS SONT UTILISES POUR L'ADMINISTRATION DE MEDICAMENTS SOIT ( I ) POUR OBTENIR UN EFFET LOCAL DANS LE SYSTEME RESPIRATOIRE , OU ( II ) AFIN D'OBTENIR DES EFFETS SYSTEMIQUES EN UTILISANT LA MUQUEUSE DES VOIES RESPIRATOIRES POUR L'ABSORPTION DU COMPOSE ACTIF , OU ( III ) POUR EVITER L'ALTERATION DES MEDICAMENTS DANS LE TRACTUS GASTRO-INTESTINAL .
DANS CERTAINS CAS , LES ETUDES TOXICOLOGIQUES DU MEDICAMENT PEUVENT AVOIR ETE REALISEES EN RECOURANT A D'AUTRES VOIES D'ADMINISTRATION , DE SORTE QU'UNE ETUDE TOXICOLOGIQUE TRES POUSSEE INTERESSANT D'AUTRES VOIES D'ADMINISTRATION PEUT DEJA AVOIR ETE EFFECTUEE AU MOMENT OU LES ETUDES D'INHALATION SONT ENVISAGEES . DANS D'AUTRES CAS , PAR EXEMPLE LORSQU'IL S'AGIT DE COMPOSES EXERCANT UNE ACTION LOCALE , TELS QUE LES AGENTS MUCOLYTIQUES , L'ETUDE TOXICOLOGIQUE UTILISANT D'AUTRES VOIES D'ADMINISTRATION PEUT ETRE SANS OBJET OU D'UNE UTILITE TRES RELATIVE . TOUT PROGRAMME D'ETUDE TOXICOLOGIQUE PAR INHALATION DEVRAIT TENIR COMPTE DES CONNAISSANCES TOXICOLOGIQUES OU PHARMACOLOGIQUES DEJA EXISTANTES SUR LE PRODUIT CONCERNE .
2 . PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
LES INFORMATIONS SUR LES PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES DE LA SUBSTANCE ACTIVE DOIVENT ETRE COMMUNIQUEES DE LA MEME MANIERE QUE POUR N'IMPORTE QUELLE AUTRE ETUDE TOXICOLOGIQUE . LES AUTRES INFORMATIONS A FOURNIR PORTENT SUR LES CARACTERISTIQUES DE L'AEROSOL , EN PARTICULIER SUR LA DISTRIBUTION DE LA TAILLE DES PARTICULES OU DES GOUTTELETTES DE LA SUBSTANCE ACTIVE ET LES SPECIFICATIONS PHYSICO-CHIMIQUES DE LA SUBSTANCE OU DES SUBSTANCES UTILISEES COMME GAZ PROPULSEUR .
LE SYSTEME PULSEUR UTILISE DANS CES ETUDES DEVRA ETRE LE MEME QUE CELUI QUI EST PREVU POUR LE PRODUIT FINAL . EN CAS D'UTILISATION D'UN NOUVEAU SYSTEME PULSEUR , CELUI-CI DEVRA ETRE ETUDIE COMME S'IL S'AGISSAIT D'UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE .
3 . PROGRAMME D'ADMINISTRATION
3.1 . ADMINISTRATION
LA METHODE D'ADMINISTRATION DEPEND DE LA NATURE DE LA SUBSTANCE ET DE L'UTILISATION PREVUE CHEZ L'HOMME . POUR LES ETUDES DE TOXICITE AIGUE , IL CONVIENT D'ADMINISTRER LA SUBSTANCE DIRECTEMENT DANS LES VOIES RESPIRATOIRES PAR L'INTERMEDIAIRE D'UN TUBE NASO-TRACHEAL OU PAR TRACHEOTOMIE . AINSI , LA QUANTITE ADMINISTREE PEUT ETRE DETERMINEE DIRECTEMENT .
DANS LE CAS DES ETUDES AVEC EXPOSITION DE LONGUE DUREE , IL SERA NECESSAIRE , EN REGLE GENERALE , D'UTILISER DES CHAMBRES D'EXPOSITION " TETE SEULEMENT " OU " NEZ SEULEMENT " OU DES MASQUES D'INHALATION . EN CAS D'EXPOSITION DU CORPS ENTIER , LE DEPOT DE SUBSTANCES SUR LA PEAU , DANS LA FOURRURE , DANS LES VOIES RESPIRATOIRES SUPERIEURES AINSI QUE LES QUANTITES INGURGITEES DEVRONT ETRE PRISES EN CONSIDERATION POUR FIXER LA DOSE DE SUBSTANCE A ADMINISTRER .
IL CONVIENT DE DEMONTRER QUE LA METHODE D'ADMINISTRATION PERMET A LA SUBSTANCE D'ATTEINDRE LE SITE VOULU .
3.2 . NIVEAU D'ADMINISTRATION
TROIS NIVEAUX DE DOSE ET UN OU PLUSIEURS LOTS TEMOINS , SELON LE CAS , DEVRONT NORMALEMENT ETRE UTILISES POUR LES ETUDES D'ADMINISTRATION UNIQUE ET REITEREE . ON PEUT OBTENIR DIFFERENTS NIVEAUX D'EXPOSITION AUX MEDICAMENTS EN MODIFIANT LA CONCENTRATION DE LA SUBSTANCE INHALEE OU EN MODIFIANT LA DUREE DE L'EXPOSITION . LORS DE LA SELECTION DU NIVEAU DE DOSE , ON DEVRA , AUTANT QUE POSSIBLE , APPLIQUER LES MEMES PRINCIPES QUE CEUX QUI ONT ETE UTILISES POUR LES ETUDES DE TOXICITE PAR D'AUTRES VOIES D'ADMINISTRATION .
LES RAISONS QUI ONT PRESIDE AUX CHOIX DES DIFFERENTS NIVEAUX DE DOSES DEVRAIENT ETRE INDIQUEES .
3.3 . DUREE DE L'ETUDE
POUR LA DUREE DE L'ETUDE , ON DEVRA TENIR COMPTE , DU MOINS DANS UNE CERTAINE MESURE , DE L'EXPOSITION A LAQUELLE L'ETRE HUMAIN DEVRAIT ETRE SOUMIS .
4 . PHARMACOCINETIQUE ET METABOLISME
LE SCHEMA METABOLIQUE DU MEDICAMENT ADMINISTRE PAR INHALATION PEUT DIFFERER DU SCHEMA OBSERVE LORSQUE D'AUTRES VOIES D'ADMINISTRATION ONT ETE CHOISIES . LE CHERCHEUR DEVRA DETERMINER S'IL EXISTE DES DIFFERENCES PHARMACOCINETIQUES OU METABOLIQUES PERTINENTES POUR L'INTERPRETATION DES ETUDES TOXICOLOGIQUES REALISEES PAR VOIE D'INHALATION .
SI UNE BIOTRANSFORMATION SURVIENT DANS LE POUMON LUI-MEME , LA POSSIBILITE D'UNE INDUCTION ENZYMATIQUE DE CE PROCESSUS DEVRAIT ETRE PRISE EN CONSIDERATION .
5 . ANIMAUX
LES ANIMAUX D'EXPERIENCE UTILISES DANS CES ETUDES DEVRONT ETRE EXEMPTS D'INFECTION PULMONAIRE ET PEU SUJETS AUX RISQUES D'AUTRES MALADIES PULMONAIRES .
LE NOMBRE D'ANIMAUX D'EXPERIENCE A UTILISER DANS CHAQUE LOT DEVRA ETRE CHOISI EN TENANT COMPTE DES NECESSITES DE L'ANALYSE STATISTIQUE , DE LA DUREE DE L'EXPERIENCE ET DU NOMBRE D'OBSERVATIONS , DE MESURES ET D'INTERMEDIAIRES SACRIFICES A REALISER PENDANT LA PERIODE D'EXPOSITION . PARMI LES ESPECES A UTILISER POUR TOUTES LES ETUDES PAR ADMINISTRATION REITEREE , ON CHOISIRA AU MOINS UN RONGEUR ET UN NON-RONGEUR .
6 . OBSERVATIONS
LES CONTROLES INTERMEDIAIRES ET LES ETUDES FINALES SERONT REALISES DE LA MANIERE INDIQUEE POUR LES AUTRES ETUDES DE TOXICITE . IL CONVIENDRA D'ACCORDER UNE ATTENTION PARTICULIERE A TOUS LES EFFETS LOCAUX . SI LE MEDICAMENT DOIT ETRE ADMINISTRE DE FACON REITEREE , DES ETUDES SPECIALES DE LA FONCTION CILIAIRE ET DE LA MICROFLORE POURRONT S'AVERER NECESSAIRES .
LA SURVEILLANCE DES TAUX SANGUINS DU MEDICAMENT ET DU GAZ PROPULSEUR , OU TOUTE AUTRE METHODE D'EVALUATION DE L'ABSORPTION DU MEDICAMENT ET DU GAZ PROPULSEUR , DEVRONT ETRE REALISEES A INTERVALLES REGULIERS A L'OCCASION DES ESSAIS D'ADMINISTRATION REITEREE .
EXAMEN FINAL
A L'ISSUE DE L'ETUDE , TOUS LES ANIMAUX SERONT SOUMIS A UNE AUTOPSIE ET L'EXAMEN DE LEURS TISSUS SERA REALISE COMME DANS LE CAS DES AUTRES ETUDES TOXICOLOGIQUES .
DANS LES ETUDES REALISEES PAR INHALATION , LES POUMONS DE TOUS LES ANIMAUX DEVRONT ETRE PESES ET DES TISSUS PRELEVES A TOUS LES NIVEAUX EXPOSES DU TRACTUS RESPIRATOIRE ET DU TISSU LYMPHOIDE ASSOCIE DEVRONT FAIRE L'OBJET D'UN EXAMEN HISTOPATHOLOGIQUE .
7 . PRESENTATION DES RESULTATS ET CONCLUSIONS
LES RESULTATS DEVRONT ETRE PRESENTES DE LA MEME MANIERE QUE DANS LES AUTRES ETUDES DE TOXICITE ET L'EXPERIMENTATEUR DEVRA TIRER DES CONCLUSIONS APPROPRIEES DE L'ETUDE QU'IL A EFFECTUEE .
ANNEXE II
ETUDES DE LA REPRODUCTION
NOTE EXPLICATIVE POUR L'APPLICATION DE L'ANNEXE DE LA DIRECTIVE 75/318/CEE , DEUXIEME PARTIE , CHAPITRE 1ER LETTRES C ET D , EN VUE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE D'UN NOUVEAU MEDICAMENT
GENERALITES
L'ETUDE DES EFFETS SUR LA FONCTION DE REPRODUCTION SERA CONDUITE SUR TOUS LES NOUVEAUX MEDICAMENTS DE FACON A METTRE EN EVIDENCE TOUT EFFET SUR LE COMPORTEMENT D'ACCOUPLEMENT AINSI QUE TOUT EFFET SUSCEPTIBLE D'ENTRAINER LA PERTE DE FOETUS OU DES ANOMALIES FOETALES OU D'ALTERER PLUS TARDIVEMENT LA DESCENDANCE , TEL QUE :
I ) MODIFICATION DE LA FERTILITE OU DE LA MISE BAS DE PETITS ANORMAUX EN RAISON D'ALTERATIONS DES GAMETES MALES ET/OU FEMELLES ,
II ) INTERFERENCE AVEC LE DEVELOPPEMENT DE L'OEUF FECONDE AUX STADES DE LA PREIMPLANTATION ET DE L'IMPLANTATION ,
III ) EFFETS TOXIQUES SUR L'EMBRYON ,
IV ) EFFETS TOXIQUES SUR LE FOETUS ,
V ) MODIFICATION DE LA PHYSIOLOGIE MATERNELLE ENTRAINANT DES EFFETS SECONDAIRES SUR L'EMBRYON OU LE FOETUS ,
VI ) EFFETS SUR LA CROISSANCE UTERINE OU PLACENTAIRE OU SUR LE DEVELOPPEMENT ,
VII ) INTERFERENCE AVEC LA PARTURITION ,
VIII ) EFFETS SUR LE DEVELOPPEMENT POSTNATAL ET L'ALLAITEMENT DE LA PROGENITURE ET SUR LA LACTATION MATERNELLE ,
IX ) EFFETS TARDIFS SUR LA PROGENITURE .
RECOMMANDATIONS SPECIFIQUES
DANS LEUR INTERPRETATION CES NOTES EXPLICATIVES NE DOIVENT PAS ETRE CONSIDEREES COMME DES EXIGENCES RIGIDES ET PEUVENT NE PAS ETRE SYSTEMATIQUEMENT APPLICABLES . LEUR INTERPRETATION DEVRA DONC ETRE SOUPLE ET ADAPTEE A L'UTILISATION PROPOSEE DU MEDICAMENT . IL EST NECESSAIRE DE JUSTIFIER LE CHOIX DES ETUDES .
1 . CHOIX DES ESPECES
LES ETUDES D'EMBRYOTOXICITE SERONT NORMALEMENT EFFECTUEES SUR DEUX ESPECES DE MAMMIFERES DONT L'UNE N'APPARTENANT PAS A L'ORDRE DES RONGEURS . LES ETUDES DE FERTILITE ET DE PERINATALITE SERONT EFFECTUEES SUR UNE ESPECE AU MOINS . SI L'ON SAIT QUE LE METABOLISME D'UN MEDICAMENT CHEZ UNE ESPECE DETERMINEE RESSEMBLE A SON METABOLISME CHEZ L'HOMME , IL EST SOUHAITABLE D'UTILISER CETTE ESPECE . IL EST SOUHAITABLE QUE L'UNE DES ESPECES CHOISIES SOIT LA MEME QUE POUR LES ETUDES DE TOXICITE A LONG TERME . DES ETUDES SUR UNE TROISIEME ESPECE POURRONT ETRE UTILES SI LES RESULTATS OBTENUS SUR LES DEUX ESPECES INITIALEMENT CHOISIES SONT CONTRADICTOIRES . IL CONVIENT DE PRECISER LES ESPECES ET LES SOUCHES UTILISEES DANS CES ETUDES .
2 . ADMINISTRATION
LE MEDICAMENT SERA NORMALEMENT ADMINISTRE A TROIS NIVEAUX DE DOSE . LA PLUS FORTE DOSE DEVRAIT HABITUELLEMENT PERMETTRE DE METTRE EN EVIDENCE UNE CERTAINE TOXICITE CHEZ LA MERE , PAR EXEMPLE UNE DIMINUTION DU GAIN DE POIDS . LA PLUS FAIBLE DOSE DOIT ETRE SUFFISANTE POUR PRODUIRE UN EFFET PHARMACODYNAMIQUE SEMBLABLE A L'EFFET THERAPEUTIQUE RECHERCHE OU POUR ASSURER DES TAUX SANGUINS COMPARABLES A CEUX QUI SONT NECESSAIRES POUR PRODUIRE L'EFFET ( CETTE RECOMMANDATION NE S'APPLIQUE PAS SI L'EFFET PHARMACODYNAMIQUE EST EN LUI-MEME CAUSE DE TOXICITE ) . LA DOSE INTERMEDIAIRE SERA LA MOYENNE GEOMETRIQUE DES DOSES FORTE ET FAIBLE .
L'ADMINISTRATION SE FERA PAR LA OU LES VOIES PREVUES POUR L'ADMINISTRATION CLINIQUE .
LES PROGRAMMES D'ETUDE DES EFFETS DES MEDICAMENTS SUR LA FONCTION DE REPRODUCTION COMPORTERONT EN PRINCIPE :
A ) DES ETUDES D'EMBRYOTOXICITE ; L'ADMINISTRATION SE FERA A DEUX ESPECES , DONT L'UNE N'APPARTENANT PAS A L'ORDRE DES RONGEURS , PENDANT TOUTE LA DUREE DE L'EMBRYOGENESE ( ORGANOGENESE ) ;
B ) UNE ETUDE DE FERTILITE ( SUR AU MOINS UNE ESPECE ) ; ON COMMENCERA L'ADMINISTRATION A DES ANIMAUX MALES ET FEMELLES SUFFISAMMENT LONGTEMPS AVANT L'ACCOUPLEMENT POUR QUE TOUS EFFETS DU MEDICAMENT SUR LA GAMETOGENESE PUISSENT ETRE DECELES . LES ANIMAUX TRAITES PEUVENT ETRE ACCOUPLES AVEC DES PARTENAIRES TRAITES , MAIS EN CAS DE RESULTAT POSITIF EN CE QUI CONCERNE UN DEFAUT DE REPRODUCTION , L'ETUDE DOIT ETRE RECOMMENCEE A L'AIDE D'ANIMAUX TRAITES ACCOUPLES A DES PARTENAIRES NON TRAITES . APRES ACCOUPLEMENT , LES FEMELLES TRAITEES CONTINUERONT A ETRE TRAITEES PENDANT TOUTE LA GESTATION .
LA MOITIE DES FEMELLES SERONT SACRIFIEES DURANT LA GESTATION , DE PREFERENCE QUELQUES JOURS AVANT LA DATE PRESUMEE DE LA PARTURITION , ET LES FOETUS SERONT PRELEVES PAR CESARIENNE ET EXAMINES . ON LAISSERA LES FEMELLES RESTANTES METTRE BAS NORMALEMENT ET ELEVER LEURS PETITS ;
C ) SUR UNE ESPECE AU MOINS , DES ETUDES PERINATALES ; LE TRAITEMENT DEVRA COUVRIR TOUTE LA PERIODE DE GESTATION QUI S'ETEND DE LA FIN DE L'ORGANOGENESE JUSQU'A LA MISE BAS ET LA PERIODE D'ALLAITEMENT JUSQU'AU SEVRAGE .
3 . NOMBRE D'ANIMAUX
POUR CHAQUE NIVEAU DE DOSE , ON UTILISERA UN NOMBRE D'ANIMAUX SUFFISANT POUR PERMETTRE UNE INTERPRETATION VALABLE DES RESULTATS . SAUF POUR DES PRIMATES , LES EFFECTIFS MINIMAUX PROPOSES POUR CHAQUE NIVEAU DE DOSE SONT LES SUIVANTS :
A ) ETUDES D'EMBRYOTOXICITE : 20 FEMELLES GRAVIDES POUR LES RONGEURS , 12 FEMELLES GRAVIDES POUR LES AUTRES ESPECES ;
B ) ETUDES DE FERTILITE : 24 FEMELLES ET 24 MALES ;
C ) ETUDES PERINATALES : 12 FEMELLES GRAVIDES .
EN CAS D'UTILISATION D'UNE TROISIEME ESPECE , IL EST PROPOSE QUE LE NOMBRE D'ANIMAUX TRAITES ET LE NOMBRE D'ANIMAUX TEMOINS SOIENT CHOISIS DE TELLE SORTE QUE L'ON PUISSE TIRER DE L'ETUDE UNE CONCLUSION BIEN NETTE .
4 . STABULATION ET REGIME ALIMENTAIRE
DES PRECISIONS COMPLETES DE STABULATION ET DE MISE EN CAGE DES ANIMAUX DOIVENT ETRE FOURNIES . LE REGIME ALIMENTAIRE ( Y COMPRIS LES ADDITIFS ) DOIT ETRE ENTIEREMENT SPECIFIE .
5 . PHARMACOCINETIQUE
DANS LA CONDUITE DES ETUDES DE REPRODUCTION , IL Y A LIEU DE TENIR COMPTE DE LA PHARMACOCINETIQUE DU MEDICAMENT CHEZ LA FEMELLE GRAVIDE . LE DEGRE D'EXPOSITION DU FOETUS AU MEDICAMENT DOIT , DANS TOUTE LA MESURE DE CE QUI EST TECHNIQUEMENT POSSIBLE , AVOIR ETE DETERMINE .
6 . EVALUATIONS
A ) LES FOETUS PORTES PAR LES FEMELLES TRAITEES PENDANT L'EMBRYOGENESE SERONT EXAMINES APRES SACRIFICE DES MERES ET PRELEVEMENT DES FOETUS PAR CESARIENNE . ON RELEVERA LE NOMBRE DE CORPS JAUNES , DE POINTS D'IMPLANTATION ( POINTS D'IMPLANTATION VISIBLES ET POINTS D'IMPLANTATION DETERMINES PAR METHODE SPECIFIQUE , PAR EXEMPLE METHODE DE SALEWSKY ) , DE RESORPTIONS , AINSI QUE LE POIDS ET LE SEXE DE CHAQUE FOETUS . ON EXAMINERA CHAQUE FOETUS SOUS L'ANGLE DES ANOMALIES EXTERNES ET ON EFFECTUERA EGALEMENT UN EXAMEN ADEQUAT DU SQUELETTE ET/OU DES VISCERES CHEZ TOUS LES FOETUS . CHAQUE FOIS QUE L'ON OBSERVERA DES ANOMALIES EVIDENTES , ON PROCEDERA A DES EXAMENS COMPLEMENTAIRES APPROPRIES . LES TAUX ANORMALEMENT ELEVES DE RESORPTION MERITENT UNE ATTENTION PARTICULIERE , CAR ILS POURRAIENT INDIQUER LA NECESSITE D'ETUDES COMPLEMENTAIRES A LA RECHERCHE D'EFFETS TERATOGENES AUX STADES PRECOCES DE LA GESTATION .
B ) DANS L'ETUDE DE FERTILITE , CHEZ LES FEMELLES SACRIFIEES DURANT LA GESTATION , LES FOETUS SERONT PRELEVES PAR CESARIENNE ET ON RELEVERA LE NOMBRE DE CORPS JAUNES , DE SITES D'IMPLANTATION , DE RESORPTION AINSI QUE LE POIDS ET LE SEXE DE CHAQUE FOETUS . ON RECHERCHERA SUR CHACUN DES FOETUS DES ANOMALIES DU SQUELETTE ET/OU DES VISCERES .
CHEZ LES FEMELLES TRAITEES DURANT L'ETUDE DE FERTILITE QU'ON AURA LAISSE METTRE BAS ET ELEVER LEUR PORTEE JUSQU'AU SEVRAGE , ON GARDERA UN NOMBRE SUFFISANT DE PETITS EN VIE POUR QU'ILS PUISSENT ATTEINDRE LA MATURITE , DE FACON A POUVOIR PROCEDER AUX EXAMENS ULTERIEURS . ON EVALUERA LES EFFETS TARDIFS DU MEDICAMENT SUR LA PROGENITURE EN TERMES D'ANOMALIES DE L'AUDITION , DE LA VISION ET DU COMPORTEMENT . ON DETERMINERA LA CAPACITE DE REPRODUCTION DE LA PROGENITURE EN PERMETTANT AU MOINS A UN MALE ET A UNE FEMELLE DE CHAQUE PORTEE DES ANIMAUX TRAITES DE SE REPRODUIRE ET DONNER NAISSANCE A UNE PORTEE ( L'ACCOUPLEMENT ENTRE FRERE ET SOEUR N'EST PAS ENVISAGE ) .
C ) LES FEMELLES TRAITEES PENDANT LES PERIODES PRENATALE ET POSTNATALE DOIVENT METTRE BAS SPONTANEMENT . LA PROGENITURE SERA EXAMINEE AU MOMENT DU SEVRAGE .
TOUS LES ANIMAUX SACRIFIES A LA FIN DE LA LACTATION SERONT SOUMIS A UNE AUTOPSIE COMPLETE . DANS CERTAINS CAS , ON GARDERA EN VIE UNE PARTIE DE LA PROGENITURE JUSQU'A LA MATURITE AFIN D'EN EVALUER LA CAPACITE DE REPRODUCTION ET DE DETERMINER LES EFFETS TARDIFS DU MEDICAMENT EN TERMES D'ANOMALIES DU COMPORTEMENT , DE L'AUDITION ET DE LA VISION .
7 . CONCLUSIONS
L'EXPERIMENTATEUR DOIT TIRER DES RESULTATS DE CES ETUDES DES CONCLUSIONS GENERALES EN INDIQUANT :
A ) QU'IL N'Y A PAS D'EVIDENCE QUE LE MEDICAMENT AIT DES EFFETS NOCIFS SUR LA FONCTION DE REPRODUCTION ,
OU
B ) QU'IL Y A EVIDENCE QUE LE MEDICAMENT A SUR LA FONCTION DE REPRODUCTION DES EFFETS NOCIFS QUI DOIVENT ALORS ETRE SPECIFIES ,
OU
C ) QUE LES DONNEES NE PERMETTENT PAS DE TIRER DES CONCLUSIONS .
SI CERTAINES ETUDES ONT ETE OMISES , L'EXPERIMENTATEUR DOIT JUSTIFIER CETTE OMISSION .
APPENDICE
DUREE DE LA GAMETOGENESE
DANS LES ETUDES SUR LES RONGEURS , LE TRAITEMENT DU MALE DOIT DURER SOIXANTE JOURS AU MOINS ET CELUI DE LA FEMELLE QUATORZE JOURS AU MOINS AVANT L'ACCOUPLEMENT . LES ANIMAUX DOIVENT ETRE AGES DE QUARANTE JOURS ENVIRON AU DEBUT DU TRAITEMENT . DANS L'ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES , CES CHIFFRES SONT CONSIDERES COMME ACCEPTABLES .
ANNEXE III
POUVOIR CANCEROGENE
NOTE EXPLICATIVE POUR L'APPLICATION DE L'ANNEXE DE LA DIRECTIVE 75/318/CEE , DEUXIEME PARTIE , CHAPITRE 1ER PARAGRAPHE E , EN VUE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE D'UN NOUVEAU MEDICAMENT
L'EVIDENCE LA PLUS FORTE QU'UN COMPOSE CHIMIQUE PRESENTE UN RISQUE CARCINOGENE POUR L'HOMME EST D'ORDRE EPIDEMIOLOGIQUE BIEN QUE LA PLUPART DES PRODUITS RECONNUS CARCINOGENES CHEZ L'HOMME LE SOIENT AUSSI POUR LES ANIMAUX DE LABORATOIRE . IL N'EST PAS DEMONTRE QUE TOUTES LES SUBSTANCES CARCINOGENES POUR L'ANIMAL LE SOIENT AUSSI POUR L'HOMME , MAIS IL EST DIFFICILE D'AFFIRMER QU'UN COMPOSE N'EST PAS CARCINOGENE POUR L'HOMME LORSQUE SA CARCINOGENICITE A ETE MISE EN EVIDENCE AU COURS D'ESSAIS SUR L'ANIMAL .
L'EXTRAPOLATION A L'HOMME EST UN PROCESSUS DIFFICILE , PARFOIS ARBITRAIRE ; L'IDEAL SERAIT D'ANALYSER LES MECANISMES IMPLIQUES DANS L'AUGMENTATION DE LA FREQUENCE DES TUMEURS EXPERIMENTALES ET DE DETERMINER SI DE TELS MECANISMES , METTANT EN CAUSE DES VOIES BIOCHIMIQUES SPECIFIQUES ET CONDUISANT A LA FORMATION DU VERITABLE CARCINOGENE , PEUVENT ETRE APPLIQUES A L'HOMME . LES CRITERES SUR LESQUELS L'EXTRAPOLATION EST BASEE PEUVENT VARIER SELON L'AGENT CONSIDERE , L'EMPLOI QUE L'ON PROJETTE D'EN FAIRE , LA DOSE ET LE MODE D'ADMINISTRATION , D'UNE PART , LES ESPECES , LES LOCALISATIONS , LA FREQUENCE DES TUMEURS ET LA DOSE EXPERIMENTALE REQUISE , D'AUTRE PART .
LA PROBABILITE D'UN RISQUE CARCINOGENE CHEZ L'HOMME EST AUGMENTEE LORSQU'IL Y A UNE FORTE PRODUCTION DE TUMEURS MALIGNES SUR UN TISSU DETERMINE QUANT ON DONNE A L'ANIMAL D'EXPERIENCE LA SUBSTANCE EN CAUSE PAR LA VOIE QUI SERA UTILISEE CHEZ L'HOMME ET A UNE DOSE EGALE OU PLUS FAIBLE QUE CELLE QUI DETERMINE LA TOXICITE MINIMALE . CEPENDANT , COMME IL N'Y A PAS D'EVIDENCE CONVAINCANTE DE L'EXISTENCE D'UN SEUIL , UNE AUGMENTATION DE FREQUENCE DE TUMEURS BENIGNES , OU DE TUMEURS MALIGNES A DOSE PLUS FORTE , OU DE REDUCTION DE LA PERIODE DE LATENCE , DOIT ETRE INTERPRETEE COMME UN RISQUE POSSIBLE POUR L'HOMME . EN DE TELLES CIRCONSTANCES L'AGENT CARCINOGENE EST GENERALEMENT CONSIDERE COMME MOINS ACTIF ET LE RISQUE PEUT ETRE PLUS AISEMENT MIS EN BALANCE AVEC LES AVANTAGES ASSOCIES A L'EMPLOI THERAPEUTIQUE DE CE COMPOSE .
1 . NECESSITE D'ETUDES DE CARCINOGENICITE
LES ETUDES DE CARCINOGENICITE SERONT GENERALEMENT NECESSAIRES DANS LES CAS SUIVANTS :
A ) QUAND LE MEDICAMENT EST SUSCEPTIBLE D'ETRE ADMINISTRE REGULIEREMENT DURANT UNE PERIODE SUBSTANTIELLE DE VIE ( EN CONTINU PENDANT UNE DUREE MINIMALE DE SIX MOIS OU FREQUEMMENT DE FACON INTERMITTENTE , DE SORTE QUE L'EXPOSITION TOTALE SOIT LA MEME )
OU
B ) QUAND LA STRUCTURE CHIMIQUE DE LA SUBSTANCE SUGGERE UN EFFET CARCINOGENE POTENTIEL
OU
C ) QUAND UNE SUBSTANCE DONNE LIEU A CERTAINES INQUIETUDES EN RAISON :
I ) DE CERTAINS ASPECTS PARTICULIERS DE SON ACTIVITE BIOLOGIQUE ( PAR EXEMPLE APPARTENANCE A UNE CLASSE THERAPEUTIQUE DONT PLUSIEURS MEMBRES ONT PRODUIT DES RESULTATS CARCINOGENES POSITIFS ) ,
II ) DES MODALITES DE SA TOXICITE OU DE SON ACCUMULATION A LONG TERME ( MEDICAMENT LUI-MEME OU METABOLITES ) MISES EN EVIDENCE LORS D'ETUDES ANTERIEURES ,
III ) DES RESULTATS DES ESSAIS DE MUTAGENICITE ET/OU DES ESSAIS DE CARCINOGENICITE A COURT TERME .
LES ESSAIS DE CARCINOGENICITE NE SERONT PAS OBLIGATOIREMENT CONSIDERES COMME NECESSAIRES LORSQUE LA SUBSTANCE EN QUESTION SERA UTILISEE SEULEMENT CHEZ DES MALADES DONT L'ESPERANCE DE VIE EST PLUS BREVE QUE LE TEMPS NECESSAIRE AU POUVOIR CANCERIGENE POUR SE MANIFESTER CHEZ L'HOMME . SI LES CIRCONSTANCES VIENNENT A CHANGER ET QU'UN MEDICAMENT DE CETTE DERNIERE CATEGORIE EST UTILISE POUR TRAITER DES AFFECTIONS MOINS GRAVES , LES TESTS DE CARCINOGENICITE DEVIENNENT NECESSAIRES . LES SUBSTANCES INSOLUBLES QUI NE SONT PAS ABSORBEES PEUVENT NE PAS NECESSITER D'ETUDE CONVENTIONNELLE DE CARCINOGENICITE .
2 . CHOIX DES ESPECES ET DES SOUCHES
LES ETUDES DE CARCINOGENESE , LORSQU'ELLES SONT NECESSAIRES , DOIVENT ETRE NORMALEMENT CONDUITES SUR DEUX ESPECES . LE DEVENIR METABOLIQUE DU MEDICAMENT DOIT ETRE CONNU CHEZ LES ESPECES UTILISEES ET , DE PREFERENCE , DOIT PRESENTER DES RESSEMBLANCES AVEC SON METABOLISME CHEZ L'HOMME . ON TIENDRA COMPTE DES REACTIONS CONNUES DES ESPECES ET DES SOUCHES A DES PRODUITS CHIMIQUES SIMILAIRES . ON EVITERA D'UTILISER DES ESPECES ET DES SOUCHES QUI PRESENTENT NORMALEMENT UNE FORTE FREQUENCE D'APPARITION DE TUMEURS SPONTANEES . DES ESPECES ET DES SOUCHES SENSIBLES A UN OU PLUSIEURS CARCINOGENES SERONT CHOISIES PAR LES EXPERIMENTATEURS . DES TEMOINS POSITIFS NE SERONT PAS SYSTEMATIQUEMENT NECESSAIRES MAIS LA FREQUENCE DE TUMEURS SPONTANEES DES SOUCHES UTILISEES SERA NOTEE .
3 . TRAITEMENT
A ) VOIE ET FREQUENCE D'ADMINISTRATION
DANS LA MESURE DU POSSIBLE , L'ADMINISTRATION DOIT SE FAIRE PAR LA VOIE ENVISAGEE EN THERAPEUTIQUE HUMAINE . EN CAS DE NECESSITE , LA PREUVE DE L'ABSORPTION DU PRODUIT SERA FOURNIE . LA FREQUENCE D'ADMINISTRATION SERA NORMALEMENT QUOTIDIENNE .
B ) NIVEAUX DE DOSE
LES ESSAIS DE CARCINOGENICITE DOIVENT NORMALEMENT ETRE EFFECTUES A TROIS NIVEAUX POSOLOGIQUES . LA DOSE MAXIMALE DOIT PROVOQUER UN EFFET TOXIQUE MINIMAL , PAR EXEMPLE UNE PERTE PONDERALE DE 10 % OU UN DEFAUT DE CROISSANCE , OU UN EFFET TOXIQUE MINIMAL SUR L'ORGANE CIBLE . L'EFFET TOXIQUE SUR UN ORGANE CIBLE SERA DEMONTRE PAR UNE PERTURBATION DES FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES NORMALES ET ENFIN PAR DES ALTERATIONS PATHOLOGIQUES . LA DOSE MINIMALE DEVRA ETRE DE L'ORDRE DE DEUX A TROIS FOIS LA DOSE THERAPEUTIQUE HUMAINE MAXIMALE OU LA DOSE QUI PRODUIT UN EFFET PHARMACOLOGIQUE CHEZ LES ANIMAUX . LA DOSE INTERMEDIAIRE SERA LA MOYENNE GEOMETRIQUE ENTRE LA DOSE ELEVEE ET LA DOSE BASSE .
DES EXCEPTIONS A CES PRINCIPES PEUVENT SE PRESENTER , PAR EXEMPLE , LORSQUE LA DOSE TOXIQUE DU PRODUIT EST UN MULTIPLE ELEVE DE LA DOSE THERAPEUTIQUE ; DANS CES CAS , LA DOSE MAXIMALE ACCEPTABLE PEUT ETRE ADMISE COMME ETANT CENT FOIS LA DOSE THERAPEUTIQUE HUMAINE , DANS LA MESURE OU CECI EST TECHNIQUEMENT REALISABLE .
4 . ASPECTS PRATIQUES
LES ANIMAUX DOIVENT ETRE INITIALEMENT EN BONNE SANTE ET ETRE CONSERVES EN CET ETAT TOUT AU LONG DE L'ETUDE . DES CRITERES ELEVES DE STABULATION SONT INDISPENSABLES . ON PRENDRA DES PRECAUTIONS SPECIALES POUR L'ESSAI DE CARCINOGENES A INHALER OU VOLATILS .
LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU OU DES LOTS UTILISES DOIT ETRE NETTEMENT SPECIFIEE .
A ) AGE DES ANIMAUX AU DEBUT DE L'ETUDE
LES ETUDES DE CARCINOGENICITE DOIVENT COMMENCER DES QUE POSSIBLE APRES LE SEVRAGE , C'EST-A-DIRE DES QUE LES ANIMAUX SONT HABITUES A LEUR REGIME ALIMENTAIRE ET A LEUR ENVIRONNEMENT .
B ) DUREE DES ETUDES
IL EST RECOMMANDE ACTUELLEMENT DE FAIRE DES ETUDES PENDANT VINGT-QUATRE MOIS CHEZ LE RAT ET DIX-HUIT MOIS CHEZ LA SOURIS ET LE HAMSTER . LORSQUE LE TAUX DE SURVIE EST ELEVE , IL Y A AVANTAGE A PROLONGER LES ETUDES A TRENTE MOIS CHEZ LE RAT ET VINGT-QUATRE MOIS CHEZ LA SOURIS , OU ENCORE PENDANT TOUTE LA DUREE DE VIE DES ANIMAUX , C'EST-A-DIRE JUSQU'A UN TAUX DE SURVIE DE 20 % DES ANIMAUX TEMOINS .
C ) NOMBRE D'ANIMAUX PAR LOTS
POUR LES ESSAIS DE ROUTINE AVEC LA SOURIS , LE RAT ET LE HAMSTER , IL EST SUGGERE DE PRENDRE CINQUANTE ANIMAUX PAR SEXE PAR LOT DE TRAITE , AINSI QUE DEUX LOTS TEMOINS DE CINQUANTE ANIMAUX PAR SEXE RECEVANT L'EXCIPIENT SEUL PAR LA MEME VOIE ( DANS LA PLUPART DES CAS , LE MEDICAMENT SERA MELANGE A LA NOURRITURE ) .
D ) REGIME ALIMENTAIRE
LES ALIMENTS POUR ANIMAUX , QUE L'ON TROUVE DANS LE COMMERCE , SONT VARIABLES ; DES MESURES DOIVENT ETRE PRISES POUR OBTENIR UN REGIME AUSSI UNIFORME QUE POSSIBLE PENDANT TOUTE LA DUREE DE L'ETUDE DE CARCINOGENICITE . LA COMPOSITION COMPLETE DU REGIME DEVRA ETRE FOURNIE .
5 . CONTROLES COMPLEMENTAIRES
LES ETUDES DE CARCINOGENICITE DEVRONT ETRE PLANIFIEES DE MANIERE A OBTENIR UN MAXIMUM D'INFORMATIONS DES ANIMAUX D'EXPERIENCE , MAIS AUCUNE RECHERCHE EFFECTUEE DANS LE BUT DE RECUEILLIR DES RENSEIGNEMENTS TOXICOLOGIQUES SUPPLEMENTAIRES NE DEVRA PORTER PREJUDICE A L'OBJECTIF PRINCIPAL QUI EST L'EVALUATION DU POTENTIEL CARCINOGENE DU MEDICAMENT . LES INFORMATIONS SUR L'ABSORPTION , LA DISTRIBUTION ET LE METABOLISME DU PRODUIT , AINSI QUE LA QUESTION DE SON ACCUMULATION EVENTUELLE OU DE SON EFFET INDUCTEUR ENZYMATIQUE DOIVENT AVOIR ETE OBTENUES LORS D'AUTRES ETUDES DE TOXICITE .
6 . SCHEMA STATISTIQUE DE L'ETUDE
IL EST NECESSAIRE DE CHOISIR UN PLAN EXPERIMENTAL APPROPRIE ET NOTAMMENT :
I ) LES CAGES CONTENANT LES ANIMAUX DES LOTS TRAITES ET TEMOINS DEVRONT ETRE REPARTIES DANS L'ANIMALERIE DE MANIERE A ELIMINER TOUT BIAIS DU AUX EFFETS D'UN FACTEUR AMBIANT ;
II ) LES ANIMAUX SERONT REPARTIS AU HASARD DANS LES UNITES EXPERIMENTALES ( C'EST-A-DIRE LES CAGES ) ET LA METHODE UTILISEE POUR EFFECTUER CETTE RANDOMISATION DEVRA ETRE DECRITE CLAIREMENT ;
III ) SI POUR DES RAISONS PRATIQUES IMPUTABLES A LA MANIPULATION D'UN GRAND NOMBRE D'ANIMAUX IL EST DECIDE D'ECHELONNER LE DEBUT DE L'ETUDE , IL EST SOUHAITABLE QUE TOUS LES LOTS SOIENT REPRESENTES DANS CHAQUE DEBUT PAR UN NOMBRE EGAL D'ANIMAUX ; DANS LE CAS D'UN DEPART ECHELONNE , LE MOMENT OU COMMENCE L'ETUDE SUR LES DIFFERENTS LOTS DOIT ETRE MENTIONNE .
7 . EXAMENS A PRATIQUER AU TERME DE L'ESSAI
7.1 . AUTOPSIE
ON DOIT PROCEDER A L'AUTOPSIE COMPLETE DE TOUS LES ANIMAUX MORTS AU COURS DE L'EXPERIMENTATION OU SACRIFIES EN RAISON D'UN MAUVAIS ETAT GENERAL .
A LA FIN DE L'ESSAI , TOUS LES ANIMAUX SURVIVANTS DOIVENT ETRE SACRIFIES ET CHACUN D'EUX DOIT FAIRE L'OBJET D'UNE AUTOPSIE COMPLETE . LES EFFETS TOXIQUES CONSTATES AU COURS D'ESSAIS ANTERIEURS PEUVENT REVELER CERTAINS DES POINTS QUI DEVRONT FAIRE L'OBJET D'EXAMENS PARTICULIERS . DES ANALYSES HEMATOLOGIQUES ET BIOCHIMIQUES PEUVENT FACILITER L'INTERPRETATION DES LESIONS OBSERVEES .
7.2 . HISTOPATHOLOGIE
7.2.1 . DEPISTAGE DE LA CARCINOGENICITE
I ) IL Y A LIEU D'EFFECTUER UN EXAMEN MICROSCOPIQUE DE TOUS LES TISSUS ET ORGANES ENUMERES DANS LA LISTE ET PRELEVES CHEZ TOUS LES ANIMAUX TRAITES A FORTE DOSE ET TOUS LES ANIMAUX TEMOINS , AINSI QUE
II ) DES TISSUS DE TOUT ANIMAL , DE TOUT LOT , CHEZ LEQUEL DES LESIONS MACROSCOPIQUES , QUELLES QU'ELLES SOIENT , ONT ETE DECELEES A L'AUTOPSIE .
SI LES RESULTATS OBTENUS SOUS I ) INDIQUENT QUE DES TUMEURS SE SONT FORMEES DANS UN OU PLUSIEURS ORGANES OU TISSUS , IL CONVIENT D'EXAMINER
III ) LES TISSUS ET ORGANES DES LOTS TRAITES A DOSE MOYENNE OU FAIBLE , MEME S'ILS SE REVELENT NORMAUX DU POINT DE VUE MACROSCOPIQUE .
TOUS LES TISSUS ENUMERES DE TOUS LES ANIMAUX MORTS OU SACRIFIES AU COURS DE L'ETUDE DOIVENT ETRE SOUMIS A UN EXAMEN MICROSCOPIQUE .
7.2.2 . DEPISTAGE DE LA TOXICITE
LES EFFETS TOXIQUES DECELES AU COURS D'ESSAIS ANTERIEURS PEUVENT REVELER DES ASPECTS PARTICULIERS A ETUDIER .
DES ANALYSES HEMATOLOGIQUES ET BIOCHIMIQUES PEUVENT ETRE UTILES POUR L'INTERPRETATION DE TOUTES LESIONS OBSERVEES . UNE ATTENTION PARTICULIERE DOIT ETRE ACCORDEE AU SITE D'ADMINISTRATION DU MEDICAMENT , S'IL EST ADMINISTRE AUTREMENT QUE PAR VOIE ORALE .
8 . PRINCIPES REGISSANT L'EXPOSE DES RESULTATS DES ETUDES DE CARCINOGENICITE
8.1 . DEFINITIONS
UN NEOPLASME MALIN EST UN NEOPLASME QUI ENVAHIT LES TISSUS ENVIRONNANTS ET DEVELOPPE SEES PAR UNE MULTIPLICATION ANARCHIQUE ET GENERALEMENT ACCRUE , AINSI QUE PAR D'AUTRES CARACTERES MORPHOLOGIQUES ET FONCTIONNELS MOINS BIENS DEFINIS .
UN NEOPLASME MALIN EST UN NEOPLASME QUI ENVAHIT LES TISSUS ENVIRONNANTS ET DEVELOPPE DES METASTASES . D'UNE MANIERE GENERALE , ON ADMET QU'UNE TUMEUR EST BENIGNE OU MALIGNE EN SE BASANT SUR LES ASPECTS HISTOPATHOLOGIQUES ET SUR LA CORRELATION ETABLIE PAR L'ANATOMO-PATHOLOGISTE ENTRE LES ALTERATIONS OBSERVEES ET UN COMPORTEMENT BIOLOGIQUE DONT ON CONNAIT , A PARTIR D'EXPERIENCES ANTERIEURES , LA SURVENUE DANS DES TUMEURS PRESENTANT DES CARACTERISTIQUES COMPARABLES .
POUR DECRIRE LES TUMEURS , IL Y A LIEU D'UTILISER LA TERMINOLOGIE HISTOPATHOLOGIQUE CONVENTIONNELLE EN SE CONFORMANT A DES CLASSIFICATIONS BIEN DEFINIES ( ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE , PAR EXEMPLE ) .
8.2 . PRESENTATION DES RESULTATS
IL CONVIENT EN PREMIER LIEU DE RESUMER SEPAREMENT LES RESULTATS OBTENUS POUR CHACUN DES LOTS TRAITES ET TEMOINS , EN DISTINGUANT LES SEXES , ET EN INDIQUANT :
1 ) LE NOMBRE D'ANIMAUX EXAMINES AINSI QUE LES RESULTATS DES EXAMENS INDIVIDUELS MACRO - ET MICROSCOPIQUES ;
2 ) LES NOMBRES ( ET LES POURCENTAGES ) D'ANIMAUX PRESENTANT DES TUMEURS EN PRECISANT POUR CHACUNE D'ELLES LE TYPE ET LE TISSU CONCERNE ET EN FAISANT , DANS TOUTE LA MESURE DU POSSIBLE , UNE DISTINCTION ENTRE TUMEURS BENIGNES ET TUMEURS MALIGNES ;
3 ) DANS LE CAS D'ANIMAUX PRESENTANT UNE OU PLUSIEURS TUMEURS DE MEME TYPE OU DE TYPE DIFFERENT , LA FREQUENCE DE DISTRIBUTION DU NOMBRE TOTAL DE TUMEURS DECELEES CHEZ L'ANIMAL ET DU NOMBRE TOTAL DE TUMEURS MALIGNES CHEZ L'ANIMAL ; SI LES TUMEURS NE PEUVENT ETRE DENOMBREES , IL Y LIEU D'UTILISER UNE METHODE D'EVALUATION DE LA MULTIPLICITE DES TUMEURS ;
4 ) LA DATE DE LA MORT DE CHACUN DES ANIMAUX ;
5 ) LA DATE DE FORMATION DE TOUTE MASSE TISSULAIRE ( DECELEE A LA PALPATION ) , SON DEVELOPPEMENT ET , EVENTUELLEMENT , SON ASPECT HISTOPATHOLOGIQUE .
9 . ANALYSE DES DONNEES EXPERIMENTALES
LE MODE D'ANALYSE ET LES TESTS DE SIGNIFICATION STATISTIQUE UTILISES SERONT ADAPTES AUX RESULTATS EXPERIMENTAUX ET AU SCHEMA EXPERIMENTAL DE BASE . LES METHODES STATISTIQUES UTILISEES SERONT CLAIREMENT EXPOSEES .
LES RESULTATS SERONT EXPRIMES DE LA MANIERE SUIVANTE :
I ) NOMBRE TOTAL D'ANIMAUX ATTEINTS DE TUMEURS ,
II ) NOMBRE TOTAL DE TUMEURS ,
III ) NOMBRE TOTAL DE TUMEURS AFFECTANT UN TISSU DETERMINE ,
IV ) NOMBRE TOTAL DE TUMEURS JUGEES MALIGNES ,
V ) PERIODE DE LATENCE AVANT L'APPARITION DE TUMEURS ( ON UTILISERA DES METHODES ACTUARIELLES ) .
L'ANALYSE SERA AXEE SUR :
A ) L'EVALUATION DE L'EXISTENCE D'UN EFFET QUELCONQUE DE LA SUBSTANCE ETUDIEE , TELLE QU'ELLE RESULTE DE LA COMPARAISON ENTRE LA REPONSE DES TROIS LOTS TRAITES , CONSIDERES COMME UN ENSEMBLE , ET CELLE DE DEUX LOTS TEMOINS , CONSIDERES EGALEMENT DANS LEUR ENSEMBLE ;
B ) L'EVALUATION POUR CHAQUE EFFET CONSTATE DE L'EXISTENCE D'UNE RELATION EFFET-DOSE TELLE QU'ELLE PEUT APPARAITRE DANS LA COMPARAISON DES REPONSES DES LOTS TRAITES A FAIBLE , A MOYENNE , ET A FORTE DOSE . CETTE EVALUATION EST STATISTIQUEMENT INDEPENDANTE DE CELLE VISEE SOUS A ) .
ON AURA AVANTAGE A CONSULTER UN SPECIALISTE DE LA STATISTIQUE POUR EVALUER L'INFLUENCE D'AUTRES FACTEURS , TELS QUE LA MORT DES ANIMAUX DU FAIT D'AUTRES AFFECTIONS ET LE SACRIFICE PREMATURE DES ANIMAUX EN RAISON DE LA DETECTION CLINIQUE DE TUMEURS . LES TESTS SPECIAUX DE SIGNIFICATION STATISTIQUE QU'IL FAUDRA UTILISER POUR ETABLIR LA PREUVE D'UN EFFET OU L'EXISTENCE D'UNE RELATION EFFET-DOSE NE SONT INTENTIONNELLEMENT PAS SPECIFIES . LES DONNEES EXPERIMENTALES PEUVENT NECESSITER UNE METHODE D'ANALYSE DIFFERENTE D'UNE EXPERIENCE A L'AUTRE .
ON CONSIDERA QUE LA SUBSTANCE ETUDIEE EST SUSCEPTIBLE D'ACCROITRE LE RISQUE DE TRANSFORMATION NEOPLASIQUE SI L'UNE DES REPONSES CI-DESSUS EST MATERIELLEMENT AUGMENTEE ( OU SI LE TEMPS DE LATENCE EST SUBSTANTIELLEMENT DIMINUE ) . LE COMPOSE SERA CONSIDERE COMME POSSEDANT UNE ACTIVITE PLUS PUISSANTE VIS-A-VIS DES ANIMAUX SI PLUSIEURS DES REPONSES PRECITEES SONT MODIFIEES ET S'IL Y A UNE PREUVE AUSSI BIEN DE LA PRESENCE DE L'EFFET QUE D'UNE REPONSE EFFET-DOSE . UNE AUGMENTATION DE LA FREQUENCE D'APPARTITION DES TUMEURS CHEZ LES ANIMAUX TRAITES EN COMPARAISON AVEC LES ANIMAUX TEMOINS DOIT ETRE PRISE EN CONSIDERATION QUEL QUE SOIT LE MECANISME SUPPOSE OU DEMONTRE POUR LE DEVELOPPEMENT DE CES TUMEURS , MAIS TOUTE CIRCONSTANCE PARTICULIERE DEVRA ETRE IDENTIFIEE ET NOTEE . LES EXEMPLES SUIVANTS CONCERNENT DES VOIES METABOLIQUES PARTICULIERES A UNE ESPECE ( GRISEOFULVINE ET METABOLISME DES PORPHYRINES CHEZ LA SOURIS ) , UNE FORTE STIMULATION DES GLANDES ENDOCRINES ( PARTICULIEREMENT CHEZ LE CHIEN ) OU BIEN ENCORE L'EXISTENCE DE CARACTERES PARTICULIERS A UNE ESPECE D'ANIMAL DE LABORATOIRE ( CALCULS VESICAUX CHEZ LE RAT ) .
DIFFERENTES CIRCONSTANCES PEUVENT MENER A :
I ) UNE AUGMENTATION DE LA FREQUENCE OU UNE REDUCTION DU DELAI D'APPARITION DES TUMEURS MALIGNES ,
II ) UNE AUGMENTATION DE LA FREQUENCE DES TUMEURS BENIGNES ,
III ) L'INDUCTION DE TUMEURS LOCALISEE AU SITE D'INJECTION .
10 . UTILISATION DES TESTS COURTS DE CARCINOGENESE
IL EST SOUHAITABLE DE SOUMETTRE LES NOUVEAUX PRODUITS A DES ESSAIS DE MUTAGENICITE . CEPENDANT LES TECHNIQUES DISPONIBLES POUR DETERMINER , PAR DES TESTS COURTS , LE POUVOIR MUTAGENE OU CANCEROGENE DES SUBSTANCES CHIMIQUES NE PEUVENT PAS SE SUBSTITUER , CHEZ LES ANIMAUX DE LABORATOIRE , AUX ESSAIS CLASSIQUES DE CARCINOGENESE POUR DETERMINER LE POTENTIEL CARCINOGENE D'UN MEDICAMENT . DES RESULTATS POSITIFS OBTENUS SUR DES TESTS COURTS IMPLIQUERONT TOUJOURS LA NECESSITE D'ETUDES CONVENTIONNELLES DE CARCINOGENESE SI LE DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT DOIT ETRE POURSUIVI . LES ETUDES QUI DONNENT DES RESULTATS NEGATIFS NE DISPENSENT PAS DE REALISER LES ETUDES CLASSIQUES LORSQUE CES DERNIERES SONT INDIQUEES POUR LES RAISONS EXPOSEES AU PARAGRAPHE 1 CI-DESSUS .
II . CONCLUSIONS
IL APPARTIENT A L'EXPERIMENTATEUR DE TIRER LES CONCLUSIONS DE CES ETUDES .
APPENDICE
LISTE DES TISSUS QUI DOIVENT FAIRE L'OBJET D'UN EXAMEN HISTOLOGIQUE DANS LE CADRE D'UN ESSAI DE CARCINOGENICITE
- LESIONS MACROSCOPIQUES
- MASSES TISSULAIRES OU TUMEURS ( Y COMPRIS LES GANGLIONS REGIONAUX LYMPHATIQUES )
- FROTTIS SANGUIN ( EN CAS D'ANEMIE , D'HYPERTROPHIE DU THYMUS , DE LYMPHADENOPATHIE )
- CHAINE GANGLIONNAIRE
- GLANDES MAMMAIRES
- GLANDES SALIVAIRES
- STERNUM , FEMUR OU VERTEBRES ( Y COMPRIS LA MOELLE OSSEUSE )
- HYPOPHYSE
- THYMUS
- TRACHEE
- POUMONS
- COEUR
- THYROIDE
- OESOPHAGE
- ESTOMAC
- INTESTIN GRELE ( METHODE DU " ROULEAU SUISSE " )
- COLON
- FOIE
- VESICULE BILIAIRE
- PANCREAS
- RATE
- REINS
- SURRENALES
- VESSIE
- PROSTATE
- TESTICULES
- OVAIRES
- UTERUS
- ENCEPHALE ( SECTIONS HORIZONTALES SUR TROIS NIVEAUX )
- YEUX
- MOELLE EPINIERE
ANNEXE IV
ETUDE DE LA PHARMACOCINETIQUE ET DU METABOLISME CHEZ LES ANIMAUX , SOUS L'ANGLE DE LA SECURITE
NOTE EXPLICATIVE POUR L'APPLICATION DE L'ANNEXE DE LA DIRECTIVE 75/318/CEE , DEUXIEME PARTIE , CHAPITRE 1ER PARAGRAPHE F ET G , EN VUE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE D'UN NOUVEAU MEDICAMENT
1 . INTRODUCTION
LA PRESENTE NOTE CONCERNE L'EVOLUTION DANS LE TEMPS DE L'ABSORPTION , DE LA DISTRIBUTION , DE L'EXCRETION ET DU METABOLISME DE NOUVEAUX MEDICAMENTS SOUS L'ANGLE DE LEUR SECURITE . CES DONNEES SONT ESSENTIELLES A DE NOMBREUX STADES D'EVALUATION D'UN MEDICAMENT , PAR EXEMPLE POUR :
A ) DETERMINER LES TAUX DU MEDICAMENT ET DE SES METABOLITES AINSI QUE LEUR CINETIQUE DANS LE SANG , LES LIQUIDES BIOLOGIQUES ET LES ORGANES ;
B ) OBTENIR DES INFORMATIONS SUR LES RELATIONS ENTRE LA TOXICITE AU NIVEAU DE L'ORGANE CIBLE ET LES CONCENTRATIONS DU MEDICAMENT DANS LE SANG , LES LIQUIDES ORGANIQUES ET LES ORGANES ;
C ) EVALUER LA POSSIBILITE D'UNE INDUCTION ENZYMATIQUE ET D'UNE ACCUMULATION DU MEDICAMENT EN CAS D'ADMINISTRATION REPETEE ;
D ) SELECTIONNER DANS LA MESURE DU POSSIBLE LES ESPECES ANIMALES A UTILISER DANS LE CADRE DES ETUDES TOXICOLOGIQUES EN RAISON DE LEUR RESSEMBLANCE AVEC L'HOMME SUR LE PLAN DU DEVENIR DU MEDICAMENT , ET DETERMINER L'APPLICABILITE DES RESULTATS DE CES ETUDES TOXICOLOGIQUES A L'HOMME .
2 . SPECIFICATIONS CONCERNANT LES MEDICAMENTS
DES SPECIFICATIONS CONCERNANT LES PROPRIETES PHYSIQUES ET CHIMIQUES DE LA SUBSTANCE MEDICAMENTEUSE AINSI QUE SUR LA STABILITE DE LA PREPARATION DOIVENT ETRE FOURNIES .
EN CAS D'UTILISATION D'UN MEDICAMENT MARQUE , LA POSITION DU MARQUAGE DANS LA MOLECULE ET L'ACTIVITE SPECIFIQUE DE LA SUBSTANCE DOIVENT ETRE INDIQUEES . IL CONVIENT DE TENIR COMPTE , LORS DU CHOIX DE LA POSITION DU MARQUAGE , DE SON DEVENIR METABOLIQUE PROBABLE .
3 . METHODES
LES DONNEES CONCERNANT LES TAUX DU MEDICAMENT ET DE SES METABOLITES DANS LE SANG , LES LIQUIDES BIOLOGIQUES , LES ORGANES ET LES EXCRETIONS PEUVENT ETRE OBTENUES PAR DES METHODES PHYSIQUES , CHIMIQUES OU BIOLOGIQUES . L'EXPERIMENTATEUR DOIT JUSTIFIER DANS LE DETAIL LES METHODES EMPLOYEES , LEUR VALIDITE ET LEUR REPRODUCTIBILITE , Y COMPRIS LEUR SPECIFICITE , LEUR PRECISION ET LEUR EXACTITUDE ( L'ETUDE DE L'EVOLUTION DANS LE TEMPS DES EFFETS PHARMACODYNAMIQUES PEUT FOURNIR D'UTILES INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES ) .
EN CAS D'UTILISATION DE MEDICAMENTS MARQUES , IL FAUT TENIR COMPTE DU FAIT QUE LA MESURE DU TRACEUR DANS LES LIQUIDES BIOLOGIQUES PEUT NE PAS CORRESPONDRE A CELLE DU MEDICAMENT NON MODIFIE , MAIS QU'ELLE PEUT INCLURE DES METABOLITES ET DES DERIVES CONJUGUES MARQUES . LA POSSIBILITE D'UN ECHANGE ISOTOPIQUE AVEC LES COMPOSES ENDOGENES NE DOIT PAS ETRE NEGLIGEE .
4 . ESPECES
EN REGLE GENERALE , LES ESPECES ANIMALES UTILISEES POUR LES BESOINS DE CES ETUDES SONT CELLES QUE L'ON EMPLOIE COURAMMENT AU LABORATOIRE POUR LES ETUDES PHARMACOLOGIQUES ET TOXICOLOGIQUES . SI D'AUTRES ESPECES SONT SELECTIONNEES , IL CONVIENT D'INDIQUER LA RAISON DE CETTE SELECTION .
UNE ETUDE PRELIMINAIRE DE LA CINETIQUE ET DU METABOLISME DU MEDICAMENT SUR UN NOMBRE RESTREINT DE SUJETS HUMAINS PEUT FOURNIR DES RENSEIGNEMENTS UTILES AU CHOIX DE L'ESPECE ANIMALE A UTILISER POUR LES ETUDES DE TOXICITE PAR ADMINISTRATION REITEREE .
5 . ADMINISTRATION DU MEDICAMENT
DANS LA MESURE DU POSSIBLE , LES DOSES ET LES VOIES D'ADMINISTRATION DOIVENT TENIR COMPTE DE L'USAGE CLINIQUE ENVISAGE POUR LE MEDICAMENT . L'UNE DES VOIES D'ADMINISTRATION SELECTIONNEES DOIT GARANTIR L'ABSORPTION DU MEDICAMENT , SI CELA CORRESPOND A L'USAGE QUE L'ON ENTEND EN FAIRE CHEZ L'HOMME .
6 . PRESENTATION DES RESULTATS
DES INFORMATIONS DOIVENT ETRE FOURNIES SUR LES POINTS SUIVANTS :
I ) ABSORPTION ( FRACTION ABSORBEE EN VITESSE ) ,
II ) DISTRIBUTION DANS LES PRINCIPAUX ORGANES ET TISSUS , ET EVOLUTION DANS LE TEMPS , DANS LES LIQUIDES BIOLOGIQUES ,
III ) DEMI-VIE AU NIVEAU DU SANG , DU PLASMA OU DU SERUM ,
IV ) FIXATION PROTEIQUE DANS LE PLASMA ,
V ) CARACTERISATION DU PROFIL METABOLIQUE DANS LES EXCRETA ET , SI CELA EST REALISABLE , IDENTIFICATION DES PRINCIPAUX METABOLITES ,
VI ) VOIE ET EVOLUTION DANS LE TEMPS DE L'ELIMINATION DU MEDICAMENT ET DE SES METABOLITES ,
VII ) SI L'EXCRETION BILIAIRE EST LA VOIE MAJEURE D'ELIMINATION , LA POSSIBILITE D'UN CYCLE ENTEROHEPATIQUE DOIT ETRE RECHERCHEE ,
VIII ) UN BILAN QUALITATIF DE LA DOSE ADMINISTREE DOIT ETRE TENTE ,
IX ) LA POSSIBILITE D'UNE INDUCTION ENZYMATIQUE DOIT ETRE RECHERCHEE . SI L'ON DECOUVRE QU'UNE TELLE INDUCTION SE PRODUIT , ON EXAMINERA SON IMPORTANCE EN FONCTION DE L'UTILISATION ENVISAGEE DU MEDICAMENT .
7 . CONCLUSIONS
DES CONCLUSIONS APPROPRIEES SERONT TIREES DE CES ESSAIS , COMPTE TENU DES OBJECTIFS INDIQUES AU POINT 1 .
ANNEXE V
ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES SPECIALISEES
NOTE EXPLICATIVE POUR L'APPLICATION DE L'ANNEXE DE LA DIRECTIVE 75/318/CEE , TROISIEME PARTIE , CHAPITRE II PARAGRAPHE C POINT 2 , EN VUE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE D'UN NOUVEAU MEDICAMENT
1 . JUSTIFICATION
LES DEMANDEURS SONT TENUS DE JUSTIFIER L'ASSOCIATION PARTICULIERE DE PRINCIPES ACTIFS , QUI EST PROPOSEE . LES ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES SPECIALISEES NE SERONT CONSIDEREES COMME ACCEPTABLES QUE SI L'ASSOCIATION PROPOSEE EST FONDEE SUR DES PRINCIPES THERAPEUTIQUES VALABLES .
IL CONVIENT D'EVALUER LES AVANTAGES POTENTIELS DE TOUTE ASSOCIATION FIXE PAR RAPPORT A SES INCONVENIENTS SUR LE PLAN CLINIQUE , POUR DETERMINER SI ELLE EST CONFORME AUX EXIGENCES DES NORMES ET PROTOCOLES EN MATIERE D'EFFICACITE ET DE SECURITE .
LES AVANTAGES POTENTIELS DES ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES SPECIALISEES INCLUENT :
1 ) L'AMELIORATION DU RAPPORT EFFETS THERAPEUTIQUE/TOXIQUE , PAR EXEMPLE A LA SUITE DU RENFORCEMENT DE L'EFFET THERAPEUTIQUE ;
2 ) LA SIMPLIFICATION DE LA THERAPIE CONDUISANT A UNE MEILLEURE ACCEPTATION DE LA PART DU PATIENT .
LES INCONVENIENTS DES ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES SPECIALISEES INCLUENT :
1 ) LE FAIT QUE , MEME SI L'ASSOCIATION REPOND AUX BESOINS DU PATIENT MOYEN , ELLE EST RAREMENT FORMULEE DE LA MANIERE CORRESPONDANT LE MIEUX AUX BESOINS INDIVIDUELS ;
2 ) L'ACCUMULATION DES REACTIONS ADVERSES .
LES ASSOCIATIONS PEUVENT EN PRINCIPE NE PAS ETRE CONSIDEREES COMME RATIONNELLES SI LA DEMI-VIE BIOLOGIQUE ET/OU LA DUREE D'ACTION DIFFERENT DE FACON SIGNIFICATIVE , MAIS IL N'EN SERA PAS NECESSAIREMENT AINSI S'IL PEUT ETRE PROUVE QUE L'ASSOCIATION EST CLINIQUEMENT VALABLE MALGRE LES DIFFERENCES DANS CE DOMAINE , PAR EXEMPLE SI UN COMPOSANT EST DESTINE A AUGMENTER L'ABSORPTION DE L'AUTRE OU SI LES COMPOSANTS SONT DESTINES A EXERCER LEURS EFFETS SUCCESSIVEMENT .
L'INCLUSION D'UNE SUBSTANCE POUR ANTAGONISER UN EFFET ADVERSE DE L'UN DES AUTRES COMPOSANTS PEUT ETRE CONSIDEREE COMME JUSTIFIEE , A CONDITION QUE LA REACTION ADVERSE SURVIENNE COMMUNEMENT .
L'INCLUSION D'UN COMPOSANT DESTINE A PROVOQUER DES EFFETS SECONDAIRES DESAGREABLES , COMME MOYEN DE PREVENIR LES USAGES ABUSIFS , N'EST PAS SOUHAITABLE .
LES SUBSTANCES AYANT UNE GAMME POSOLOGIQUE CRITIQUE OU UN INDICE THERAPEUTIQUE FAIBLE NE SE PRETENT GENERALEMENT PAS A L'INCLUSION DANS LES ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES SPECIALISEES .
2 . INDICATIONS
LES INDICATIONS REVENDIQUEES POUR UNE ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE SPECIALISEE DOIVENT ETRE TELLES QUE LA PRESENCE DE CHAQUE COMPOSANT EST JUSTIFIEE POUR CHACUNE DES INDICATIONS . LA PREPARATION DOIT ETRE FORMULEE DE MANIERE QUE LA QUANTITE ET LA PROPORTION DE CHACUN DE SES COMPOSANTS SOIENT APPROPRIEES A TOUS LES USAGES RECOMMANDES .
DE TOUTE EVIDENCE , UNE " INDICATION " DOIT CORRESPONDRE A UN ETAT PATHOLOGIQUE , A DES TROUBLES FONCTIONNELS , A UN SYNDROME OU A UNE ENTITE PATHOLOGIQUE TRES NETS . LES DIFFERENTS COMPOSANTS D'UNE ASSOCIATION PEUVENT AVOIR POUR BUT L'ATTENUATION SIMULTANEE DES DIFFERENTS SYMPTOMES DE L'ETAT EN QUESTION , MAIS CHAQUE SYMPTOME INDIVIDUEL NE DOIT PAS ETRE CONSIDERE COMME UNE INDICATION EN CE QUI CONCERNE L'ASSOCIATION FIXE , ETANT DONNEE QU'IL PEUT ETRE PRESENT AUSSI DANS LE CAS D'AUTRES AFFECTIONS ET QUE POUR LE TRAITEMENT DE CE SEUL SYMPTOME LES AUTRES COMPOSANTS PEUVENT ETRE SANS UTILITE AUCUNE .
3 . SECURITE ET EFFICACITE
IL EST PERMIS DE FAIRE UNE DISTINCTION ENTRE LA TENEUR DES ETUDES EXIGEES POUR LES ASSOCIATIONS SPECIALISEES QUI SONT TRES SEMBLABLES A DES ASSOCIATIONS DEJA COURAMMENT UTILISEES , A CONDITION QUE CELLES-CI SOIENT ETAYEES PAR UNE DOCUMENTATION COMPLETE ET FIABLE , ET CELLE DES ETUDES EXIGEES POUR LES ASSOCIATIONS QUI SONT ESSENTIELLEMENT NOUVELLES ( PARCE QUE LES MEDICAMENTS EN CAUSE NE SONT PAS HABITUELLEMENT ASSOCIES , PARCE QUE LA COMPOSITION QUANTITATIVE EST INHABITUELLE OU PARCE QUE L'UN DES COMPOSANTS EST ENTIEREMENT NOUVEAU ) .
EN REGLE GENERALE , LES ETUDES DE SECURITE DES ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES DOIVENT ETRE FAITES CHEZ L'ANIMAL ( AVEC LES MEMES PROPORTIONS DE PRINCIPES ACTIFS QUE DANS LES ASSOCIATIONS EN QUESTION ) . CES ETUDES NE SONT PAS EXIGEES LORSQUE TOUS LES COMPOSANTS ONT ETE UTILISES FREQUEMMENT ET DE MANIERE SURE CHEZ L'HOMME , PENDANT UNE PERIODE PROLONGEE , DANS DES ASSOCIATIONS IDENTIQUES OU TRES SIMILAIRES , ET LORSQU'IL EXISTE AU SUJET DE CES DERNIERES UNE DOCUMENTATION VALABLE .
L'EFFICACITE ET LA SECURITE D'UNE ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE SPECIALISEE DOIVENT AVOIR ETE ETUDIEES CHEZ L'HOMME . DANS LES CAS D'ASSOCIATIONS CONNUES , DES DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES BIEN ETABLIES POURRONT ETRE ACCEPTEES . UNE NOUVELLE ASSOCIATION DEVRA FAIRE L'OBJET D'ESSAIS CLINIQUES POUR DEFINIR LE ROLE JOUE PAR CHACUN DE SES COMPOSANTS DANS L'ENSEMBLE .
4 . INTERACTIONS
LA POSSIBILITE D'INTERACTION ENTRE LES COMPOSANTS DOIT TOUJOURS ETRE ENVISAGEE . LORSQU'UNE INTERACTION PHARMACEUTIQUE , PHARMACOCINETIQUE OU PHARMACODYNAMIQUE SEMBLE POSSIBLE , LE DEMANDEUR DOIT FOURNIR DES DONNEES PROUVANT SOIT QU'ELLE NE SE PRODUIT PAS , SOIT QU'ELLE EST BIEN CONNUE ET DEFINIE .
5 . EFFETS ADVERSES
S'IL Y A LIEU DE S'ATTENDRE A CE QU'UNE ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE SPECIALISEE SOIT PLUS NOCIVE OU PROVOQUE DES EFFETS ADVERSES PLUS FREQUENTS QUE LES COMPOSANTS ADMINISTRES INDIVIDUELLEMENT , LE DEMANDEUR DOIT FOURNIR LA PREUVE QU'IL N'EN EST PAS AINSI DANS LE CADRE DE L'USAGE THERAPEUTIQUE OU QUE LES AVANTAGES DE L'ASSOCIATION , PAR EXEMPLE UNE EFFICACITE ACCRUE , L'EMPORTENT SUR LES INCONVENIENTS CITES .
6 . POSOLOGIE
L'ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE DOIT ETRE SURE ET EFFICACE DANS TOUTE LA GAMME DES DOSES RECOMMANDEES .
7 . CONDITIONNEMENTS COMPOSITES
LES PRINCIPES APPLICABLES AUX ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES SPECIALISEES LE SONT AUSSI A L'EVALUATION DES PREPARATIONS CONTENANT DIFFERENTS PRODUITS MEDICINAUX PRESENTES CONJOINTEMENT SOUS UN MEME EMBALLAGE ET DESTINES A UNE ADMINISTRATION SIMULTANEE OU SEQUENTIELLE .
8 . COMBINAISONS ET COMPLEXES CHIMIQUES
LES SUBSTANCES DE CE TYPE QUI SE DISSOCIENT AVANT ABSORPTION EN DEUX OU PLUSIEURS COMPOSANTS ACTIFS PEUVENT ETRE CONSIDEREES AUX FINS D'APPLICATION DES DISPOSITIONS QUI PRECEDENT , COMME DES ASSOCIATIONS FIXES DE CES SUBSTANCES PLUTOT QUE COMME DES ENTITES CHIMIQUES .

Fin du document

Structure analytique Document livré le: 23/07/2001


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