A N N E X E I

(5 inscriptions)

I. - Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité citée ci-après.

La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est la suivante :

― prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

CODE CIP	PRÉSENTATION
379 957-0	GRANISETRON MERCK 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable, 3 ml en ampoule (B/1) (laboratoires MERCK GENERIQUES).

II. - Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité citée ci-après.

La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est la suivante :

― prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte.

CODE CIP	PRÉSENTATION
381 333-0	GRANISETRON MERCK 1 mg, comprimés pelliculés (B/2) (laboratoires MERCK GENERIQUES).
382 959-0	GRANISETRON TEVA 1 mg, comprimés pelliculés (B/2) (laboratoires TEVA CLASSICS).

III. - Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité citée ci-après.

La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est la suivante :

― prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

CODE CIP	PRÉSENTATION
380 224-3	GRANISETRON MERCK 2 mg, comprimé pelliculé (B/1) (laboratoires MERCK GENERIQUES).
382 950-3	GRANISETRON TEVA 2 mg, comprimé pelliculé (B/1) (laboratoires TEVA CLASSICS).

Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

A N N E X E I I

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

Granisétron

Granisétron 3 mg/3 ml, solution injectable.

Granisétron 1 mg, comprimé pelliculé.

Granisétron 2 mg, comprimé pelliculé.

Granisétron est un antiémétique qui appartient à la classe des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. Il s'agit d'une classe de médicaments qui permet d'améliorer la tolérance digestive des traitements cytotoxiques anticancéreux, en particulier des chimiothérapies hautement émétisantes.

Les nausées et vomissements constituent un effet secondaire extrêmement fréquent et l'un des plus mal ressenti par les patients traités par radiothérapie ou par chimiothérapie anticancéreuse. Les antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine ont nettement amélioré leur prise en charge et sont devenus, en quelques années, le traitement de référence.

Indications prises en charge

Granisétron 3 mg/3 ml, solution injectable pour voie IV

Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

Granisétron 1 mg, comprimés

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte.

Granisétron 2 mg, comprimés

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, à partir de 15 ans.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé, ni l'insuffisant rénal ou hépatique.

Granisétron 3 mg/3 ml, solution injectable IV

La dose initiale est de 3 mg administrée soit en perfusion, soit en IV lente avant la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Pour le traitement des nausées ou des vomissements aigus, une, voire deux ampoules supplémentaires peuvent être administrées au cours des 24 premières heures (en respectant un intervalle d'au moins 10 minutes entre deux injections).

La posologie maximum à ne pas dépasser est de 9 mg/24 heures.

Ce médicament ne peut être administré par voie intraveineuse qu'après dilution extemporanée, soit en perfusion sur une durée de 5 minutes, soit en IV lente sur une durée de 30 secondes minimum.

Granisétron 1 mg, comprimés

2 mg par jour administrés selon l'un des deux schémas posologiques suivants :

― soit un comprimé à 1 mg administré dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie, à renouveler dans les 12 heures ;

― soit deux comprimés à 1 mg administrés dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie.

Il est inutile de poursuivre le traitement plus de 24 heures.

Granisétron 2 mg, comprimés

2 mg par jour administrés dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie.

Il est inutile de poursuivre le traitement plus de 24 heures.

Efficacité

1. Chimiothérapies cytotoxiques

Forme injectable

Le critère principal d'efficacité utilisé dans les essais a été le taux de contrôle complet des nausées et vomissements, au cours des premières 24 heures (nausées et vomissements aigus). L'activité les jours suivants (nausées et vomissements retardés) n'a pas fait l'objet d'études contrôlées. Les études ont porté sur des chimiothérapies hautement émétisantes (avec cisplatine) ou moyennement émétisantes (les autres agents cytotoxiques), le plus souvent de durée brève et chez des patients adultes non antérieurement exposés à une chimiothérapie.

Au cours des chimiothérapies hautement émétisantes (cisplatine ¹ 50 mg/m²), le granisétron administré à la dose de 40 µg/kg avant la chimiothérapie et renouvelé éventuellement 1 ou 2 fois dans les premières 24 heures, en cas de vomissements, donne des résultats superposables le premier jour comme les jours suivants à une association de métoclopramide à forte dose (7 mg/kg) et de dexaméthasone (12 mg) mais avec une tolérance améliorée.

Au cours de chimiothérapies moyennement émétisantes, le granisétron donne des résultats supérieurs, le premier jour comme les jours suivants à :

― dexaméthasone 12 mg + chlorpromazine 25 mg répétée 1 à 6 fois par jour ;

― dexaméthasone 10 mg + prochlorpérazine 10 mg.

Enfin, une étude contre placebo regroupant un faible nombre de patients (28) montre qu'après échec du placebo le granisétron IV à la dose de 3 mg, utilisé donc à titre curatif, permet de contrôler les vomissements dans 9 cas sur 13.

Remarque :

L'efficacité de la forme IV a été reconnue dans les nausées et vomissements aigus, aussi bien à titre préventif qu'à titre curatif, après la survenue d'un premier vomissement.

Doses actives :

Deux études randomisées ont comparé 40 µg/kg (soit environ 3 mg pour un adulte de 70 kg) et 160 µg/kg avant la chimiothérapie. Il n'y a pas de différence significative entre le premier jour et les jours suivants, tant pour les chimiothérapies hautement émétisantes que pour les chimiothérapie moyennement émétisantes.

Des doses inférieures (10 ou 20 µg/kg) ont été étudiées de manière comparative dans des études internationales récentes et semblent aussi efficaces qu'une dose plus élevée (40 µg/kg).

Forme orale

L'efficacité a été démontrée dans la prévention des nausées et vomissements survenant le premier jour au cours des chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes.

Par contre, dans la prévention des nausées et vomissements retardés, survenant après le premier jour, l'efficacité n'est pas démontrée et cette indication n'a pas été retenue par l'AMM.

Doses actives :

Dans les chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes, la posologie de 1 mg × 2 donne des résultats supérieurs à la posologie de 0,25 mg × 2.

L'administration en prise unique de 2 mg per os 1 heure avant la chimiothérapie comparée à l'administration de 1 mg avant, renouvelée dans les 12 heures, a montré des résultats similaires sur le contrôle des nausées et vomissements, soit 50 % de répondeurs complets. La tolérance a été comparable dans les deux groupes.

2. Radiothérapie cytotoxique

Forme injectable

L'efficacité du granisétron injectable a été démontrée au cours :

― des irradiations corporelles totales dans le cas de greffes médullaires où il donne des résultats supérieurs à une association métoclopramide 20 mg-dexaméthasone 6 mg/m²-lorazépam 2 mg ;

― des irradiations hémicorporelles inférieures pratiquées dans le cadre du traitement des métastases osseuses.

En l'état actuel des données, le granisétron améliore de façon significative la tolérance digestive immédiate au cours :

― des irradiations corporelles totales ;

― des irradiations abdominales étendues à fortes doses.

Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'efficacité au cours de la radiothérapie conventionnelle.

Forme comprimé 2 mg

La démonstration de l'efficacité de granisétron comprimé à 2 mg a été réalisée au cours des irradiations abdominales hautes.

Dans la radiothérapie hautement émétisante, une étude randomisée double aveugle versus placebo, réalisée chez 260 patients adultes ayant un cancer nécessitant 10 à 30 fractions d'irradiation abdominale haute, a montré que le granisétron 2 mg administré en 1 prise 2 heures avant l'irradiation retarde significativement le délai de survenue des nausées ou vomissements. Le délai médian d'apparition du premier vomissement est de 35 jours sous granisétron versus 9 jours sous placebo ; celui de la première nausée est de 9 jours chez les patients traités versus 1 jour sous placebo. L'amélioration est significative jusqu'à 10 fractions d'irradiation.

Intérêt clinique

Dans les chimiothérapies anticancéreuses

Le pouvoir émétisant des chimiothérapies anti-cancéreuses est variable ; il est lié à plusieurs paramètres relatifs :

― au type de chimiothérapie :

― agent : le cisplatine est l'agent le plus émétisant, des nausées et vomissements survenant dans plus de 90 % des cas ;

― dose : les hautes doses de cytotoxique sont plus émétisantes que les doses conventionnelles ;

― mode d'administration : une perfusion continue est moins émétisante que l'injection en bolus ;

― au patient :

― antécédents de nausées et/ou vomissements lors de chimiothérapies antérieures ;

― sexe : les femmes sont plus sensibles ;

― âge : les enfants et les adultes de moins de 40 ans sont plus sensibles ;

― au type de cancer les patients présentant des localisations digestives (en particulier hépatiques ou péritonéales) ou cérébrales sont également plus susceptibles d'intolérance digestive.

L'utilisation de Granisétron 3 mg IV est justifiée au cours des chimiothérapies moyennement ou hautement émétisantes dans le contrôle des nausées et vomissements aigus survenant dans les 24 premières heures. L'efficacité est comparable à celle de l'Ondansétron, d'après les données de la littérature (3 mg de granisétron se sont montrés équivalents à l'administration d'un bolus de 8 mg, 24 ou 32 mg d'ondansétron).

L'utilisation de Granisétron comprimé 1 mg n'est justifiée que dans la prévention des nausées et vomissements aigus induits par des chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes.

Le maintien du dosage 1 mg en 2 prises apparaît justifié lors de chimiothérapies fractionnées, en permettant de prévenir les nausées et vomissements induits par chaque administration de cytotoxique émétisant.

L'utilisation de Granisétron comprimé 2 mg n'est justifiée que dans la prévention des nausées et vomissements aigus induits par des chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes.

L'utilisation du granisétron n'est pas justifiée :

― au cours des chimiothérapies faiblement ou non émétisantes, en première intention ;

― dans les nausées et vomissements survenant avant la chimiothérapie (phénomènes anticipatoires).

Remarque :

Les essais thérapeutiques ont été réalisés au cours de chimiothérapies émétisantes administrées le plus souvent sur un seul jour. Néanmoins, en pratique, l'administration des cytotoxiques peut s'étaler sur plusieurs jours consécutifs ; il peut être utile de répéter l'administration de Granisétron ampoules injectables au cours de la chimiothérapie émétisante.

Dans la radiothérapie :

Le pouvoir émétisant d'une radiothérapie est variable et lié à plusieurs paramètres :

― dose par fraction ;

― champ d'irradiation.

Les irradiations les plus fortement émétisantes sont :

― les irradiations corporelles totales, pratiquées le plus souvent dans le cadre du conditionnement des allogreffes médullaires ;

― les irradiations hémicorporelles totales et les irradiations abdominales à forte dose et étendues, pratiquées le plus souvent à titre palliatif.

Le traitement préventif par Granisétron ampoules injectables ou Granisétron comprimés à 2 mg apparaît justifié dans ces indications, à la période aiguë des nausées et vomissements, le premier jour.

Il n'y a pas d'intérêt démontré à utiliser Granisétron ampoules injectables ou Granisétron comprimés à 2 mg au cours des irradiations conventionnelles à doses fractionnées et potentiellement émétisantes.

Evaluation du risque thérapeutique

Contre-indication :

Allergie connue au Granisétron.

Effets indésirables :

Les effets secondaires immédiats les plus fréquemment observés sont les céphalées et la constipation. Les autres effets secondaires (somnolence, hypotension artérielle, légère augmentation transitoire des transaminases, réactions cutanées bénignes) sont rares.

Les réactions sévères sont exceptionnelles.

Interactions médicamenteuses :

L'induction des enzymes hépatiques liés au phénobarbital provoque une augmentation de la clairance plasmatique totale du granisétron, d'environ 25 %, sans conséquence clinique.

Il n'y a pas d'interaction avec la cimétidine, l'halopéridol, le lorazépam.

Terrains à risque :

― aucune adaptation posologique n'est nécessaire, ni chez le sujet âgé, ni chez l'insuffisant hépatique ou l'insuffisant rénal ;

― une surveillance particulière doit être réalisée chez les patients présentant des signes d'occlusion subaiguë ;

― durant la grossesse et l'allaitement, de même que la chimiothérapie cytotoxique ou la radiothérapie, l'administration de Granisétron est déconseillée.

Dans tous les cas, le prescripteur doit se conformer au résumé actualisé des caractéristiques de l'AMM : contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi, effets indésirables, interactions médicamenteuses.

Mode d'utilisation :

― précautions particulières de conservation : Granisétron injectable doit être conservé à l'abri de la lumière ;

― compatibilité de Granisétron injectable : le granisétron ne doit être administré en perfusion ou en IV lente qu'après dilution dans les liquides de perfusion recommandés dans l'AMM.

Amélioration du service médical rendu

Dans les chimiothérapies anticancéreuses :

― Granisétron injectable, constitue un progrès important en termes d'efficacité et de tolérance contre les nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques. Cet apport est prouvé et majeur, en traitement préventif des nausées et vomissements aigus ;

― Granisétron comprimés 1 mg apporte une ASMR mineure en termes de confort du malade (1 injection évitée) dans les chimiothérapies modérément émétisantes et dans les chimiothérapies hautement émétisantes. Granisétron comprimé 1 mg n'apporte pas d'ASMR par rapport aux médicaments de la classe pharmacothérapeutique de référence dans la prévention des nausées et des vomissements aigus compte tenu que la chimiothérapie cytotoxique hautement émétisante chez l'adulte s'administre par voie veineuse ;

― Granisétron comprimés 2 mg est un complément de gamme justifié (niveau IV) dans les chimiothérapies modérément émétisantes et dans les chimiothérapies hautement émétisantes (avis du 11 octobre 2000). Granisétron comprimé 2 mg n'apporte pas d'ASMR par rapport aux médicaments de la classe pharmacothérapeutique de référence dans la prévention des nausées et des vomissements aigus compte tenu que la chimiothérapie cytotoxique hautement émétisante chez l'adulte s'administre par voie veineuse.

Dans la radiothérapie :

L'efficacité antiémétique du Granisétron injectable est supérieure aux traitements conventionnels pour les irradiations étendues et pour des doses fractionnées élevées. Il en résulte, dans ces situations, une amélioration du service médical rendu importante (niveau II).

Granisétron comprimé 2 mg partage la même amélioration du service médical rendu qu'Odansétron comprimé 8 mg.

Spécifications économiques et médico-sociales

Coût de traitement :

Kytril ampoule injectable 3 mg/3 ml, prix de la boîte de 1 ampoule : 21,35 €.

Granisétron ampoule injectable 3 mg/3 ml, prix de la boîte de 1 ampoule : 14,42 €.

Kytril comprimés pelliculés 1 mg, prix de la boîte de 2 comprimés : 14,36 €.

Granisétron comprimés pelliculés 1 mg, prix de la boîte de 2 comprimés : 9,76 €.

Kytril comprimés pelliculés 2 mg, prix de la boîte de 1 comprimé : 14,36 €.

Granisétron comprimés pelliculés 2 mg, prix de la boîte de 1 comprimé : 9,76 €.

Conditions de délivrance :

Le Granisétron est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses.

Conditions de prise en charge :

Taux de remboursement : 65 %.

Granisétron est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises.