La secrétaire d'Etat à la santé et à l'action sociale,
Vu la directive 98/34/CE prévoyant une procédure d'information dans le domaine des normes et des réglementations techniques ;
Vu le livre V du code de la santé publique (parties Législative et Réglementaire), et notamment les articles L. 511-3, L. 512, L. 568, L. 569 et R. 5001 à 5006-1 ;
Vu le décret no 74-825 du 27 septembre 1974 portant publication de la convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, faite à Strasbourg le 22 juillet 1964 ;
Vu le décret no 94-250 du 23 mars 1994 portant publication du protocole à la convention du 22 juillet 1964 relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, fait à Strasbourg le 16 novembre 1989,
Arrête :
Art. 1er. - Les monographies ci-dessous de la Pharmacopée européenne, 3e édition, sont modifiées comme suit :
APROTININE (2000, 0580)
APROTININE
(SOLUTION CONCENTREE D') (2000, 0579)
Remplacer les deux premiers paragraphes de la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483).
« Les animaux à partir desquels l'aprotinine est obtenue répondent aux exigences de santé requises par les Autorités compétentes pour les animaux destinés à la consommation humaine.
« Il doit être établi dans quelle mesure le procédé de production permet d'inactiver ou d'éliminer toute contamination par des virus ou d'autres agents infectieux. »
CALCIUM (STEARATE DE) (2000, 0882)
CHOLESTEROL (1999, 0993)
Remplacer la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
CHYMOTRYPSINE (2000, 0476)
Remplacer le premier paragraphe de la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483).
« Les animaux à partir desquels ... est obtenue répondent aux exigences de santé requises par les Autorités compétentes pour les animaux destinés à la consommation humaine.
« Il doit être établi dans quelle mesure le procédé de production permet d'inactiver ou d'éliminer toute contamination par des virus ou d'autres agents infectieux. »
DECYLE (OLEATE DE) (1999, 1307)
DIETHYLENEGLYCOL
(MONOPALMITOSTEARATE DE) (2000, 1415)
Remplacer la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
ERYTHROMYCINE (STEARATE D') (2000, 0490)
Remplacer le deuxième paragraphe de la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
ETHYLE (OLEATE D') (1999, 1319)
ETHYLENEGLYCOL
(MONOPALMITOSTEARATE D') (2000, 1421)
GLYCEROL (DISTEARATE DE) (2000, 1428)
GLYCEROL (MONO-OLEATES DE) (2000, 1430)
GLYCEROL MONOSTEARATE 40-55 (2000, 0495)
Remplacer la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
HYALURONIDASE (1997, 0912)
Remplacer le premier paragraphe de la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483).
« Les animaux à partir desquels ... est obtenue répondent aux exigences de santé requises par les Autorités compétentes pour les animaux destinés à la consommation humaine. »
INSULINE (1999, 0276)
Remplacer la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483).
« Les animaux à partir desquels ... est obtenue répondent aux exigences de santé requises par les Autorités compétentes pour les animaux destinés à la consommation humaine. »
MACROGOL (STEARATE DE) (1998, 1234)
MACROGOL (ETHER STEARYLIQUE) (1999, 1340)
Remplacer la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
PARNAPARINE SODIQUE (1998, 1252)
Remplacer le deuxième paragraphe de la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483).
« Les animaux à partir desquels ... est obtenue répondent aux exigences de santé requises par les Autorités compétentes pour les animaux destinés à la consommation humaine. »
PROPYLENEGLYCOL
(MONOPALMITOSTEARATE DE) (2000, 1469)
STEARIQUE (ACIDE) (2000, 1474)
MACROGOLGLYCERIDES STEARIQUES (1998, 1268)
Remplacer la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
TRYPSINE (2000, 0694)
Remplacer le premier paragraphe de la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, ... est conforme à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483).
« Les animaux à partir desquels ... est obtenue répondent aux exigences de santé requises par les Autorités compétentes pour les animaux destinés à la consommation humaine.
« Il doit être établi dans quelle mesure le procédé de production permet d'inactiver ou d'éliminer toute contamination par des virus ou d'autres agents infectieux. »
VACCINS POUR USAGE HUMAIN
Remplacer le sixième paragraphe de la rubrique Production, Dispositions générales par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, les substances utilisées dans la production des vaccins pour usage humain sont conformes à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
MAGNESIUM (STEARATE DE) (2000, 0229)
Remplacer la rubrique Production par le texte suivant :
« Dans les cas appropriés, les substances utilisées dans la production des vaccins pour usage humain sont conformes à la monographie Produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes bovines (1483). »
Remplacer l'essai Sulfates par le texte suivant :
« Sulfates (2.4.13). Prélevez 0,3 ml de solution S et complétez à 15 ml avec de l'eau distillée R. La solution satisfait à l'essai limite des sulfates (0,5 %). »
Dans la rubrique Dosage (Composition en acides gras), remplacer : « Solution de borotrifluorure R à 140 g/l dans le méthanol R » par : « Solution méthanolique de trifluorure de bore R ».
ISOPROPYLIQUE (ALCOOL) (1999, 0970)
Remplacer la rubrique Caractères par le texte suivant :
« Liquide limpide, incolore, miscible à l'eau et à l'alcool.
« Essai : Benzène et substances apparentées. Dans le paragraphe commençant par : « Injectez 1micro l de la solution à examiner (b) », supprimer la phrase : « la surface d'aucun d'entre eux n'est supérieure à deux fois celle du pic correspondant au 2-butanol (0,1 %) ».
Art. 2. - Il est porté addition à la Pharmacopée européenne, 3e édition, de la monographie et du chapitre général suivants :
PRODUITS COMPORTANT UN RISQUE DE TRANSMISSION D'AGENTS D'ENCEPHALOPATHIES SPONGIFORMES ANIMALES (1483)
Producta cum possibili transmissione vectorium
enkephalopathiarum spongiformium animalium
Définition
Les produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes animales sont issus de tissus ou de sécrétions d'animaux réceptifs aux encéphalopathies spongiformes transmissibles autrement que par épreuve expérimentale. Cette monographie s'applique à toutes les substances ou préparations obtenues à partir de ces animaux ainsi qu'à toutes les substances ou préparations pour lesquelles des produits obtenus à partir de ces animaux sont utilisés en tant que substances actives ou excipients ou sont utilisés au cours de la production, par exemple comme produits de départ, matières premières ou réactifs.
Production
La production est conforme au chapitre 5.2.8.
5.2.8. REDUCTION AU MINIMUM DU RISQUE DE TRANSMISSION DES AGENTS INFECTIEUX RESPONSABLES DE L'ENCEPHALOPATHIE SPONGIFORME ANIMALE PAR LES PRODUITS MEDICAUX
1. Remarques d'ordre général
La famille des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) inclut la tremblante du mouton et des chèvres, l'encéphalopathie spongiforme des cervidés sauvages, l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ainsi que, chez l'homme, le kuru et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Les transmissibles responsables de ces maladies se répliquent chez les individus infectés, généralement sans signe d'infection détectable par les méthodes actuelles de diagnostic in vivo. Après des périodes d'incubation pouvant atteindre plusieurs années, les agents déclenchent la maladie qui entraîne la mort de l'individu. Aucune solution thérapeutique n'est connue.
Le diagnostic se base sur les signes cliniques et la confirmation post mortem des lésions cérébrales caractéristiques, par histopathologie ou par la détection des protéines fibrillaires spécifiques des encéphalopathies spongiformes. La démonstration de l'infectiosité par inoculation du tissu suspect à des espèces cibles ou à des animaux de laboratoire peut également être utilisée pour confirmation mais la période d'incubation est de plusieurs mois ou plusieurs années. Des cas de transmission iatrogénique des encéphalopathies spongiformes ont été signalés. Chez le mouton, la tremblante a été transmise accidentellement suite à l'utilisation d'un vaccin contre le virus Louping III préparé à partir d'un mélange de cerveaux et de rates ovins traités au formol dans lequel a été incorporé par inadvertance du tissu provenant d'un mouton infecté par la tremblante. Chez l'homme, des cas de transmission de la MCJ ont été rapportés. Ces derniers ont été attribués à l'administration parentérale répétée d'hormone de croissance et de gonadotropine issues d'hypophyses de cadavres humains. Des cas de MCJ ont également été attribués à l'utilisation d'instruments contaminés en chirurgie cérébrale et à la transplantation de méninges et de cornées humaines.
Il existe peu d'informations sur les caractéristiques de ces agents infectieux. Ils sont extrêmement résistants à la plupart des traitements chimiques ou physiques capables d'inactiver les virus conventionnels. Ils n'entraînent pas de réponse immunitaire décelable. Il existe des barrières naturelles qui limitent la prolifération de l'infection entre les espèces, mais elles peuvent être franchies dans des circonstances appropriées, qui dépendent généralement de la souche, de la voie d'exposition et de l'importance de la barrière entre espèces. Des études sur des animaux de laboratoire ont montré que l'inoculation intracérébrale est la voie la plus efficace.
Les humains ont été exposés naturellement à l'agent infectieux de la tremblante du mouton depuis au moins 200 ans, mais aucune des vastes études épidémiologiques réalisées n'a permis de déceler de signes de transmission de la tremblante aux humains. L'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) a été pour la première fois notifiée au Royaume Uni en 1986. Un grand nombre de bovins et de troupeaux individuels ont été affectés. Il est clair que l'ESB est une infection transmise par la nourriture. Des cas d'ESB sont apparus dans d'autres pays, soit chez des animaux importés du RU, soit chez des animaux indigènes. Dans la mesure où les propriétés biologiques de l'agent causal de l'ESB diffèrent de celles de l'agent de la tremblante, il est concevable que les barrières entre espèces diffèrent également. Il existe des indices probants démontrant que la nouvelle variante de la MCJ est due à l'agent responsable de l'ESB chez les bovins.
L'apparition d'une nouvelle variante de la MCJ chez l'homme a renforcé les inquiétudes relatives à la transmission possible de l'agent infectieux de l'ESB à l'homme. La prudence est donc toujours de rigueur dans les cas où des produits biologiques issus d'espèces affectées par ces maladies autrement que par épreuve expérimentale, notamment les espèces bovines, sont utilisés pour la fabrication de produits médicaux.
Les recommandations ci-dessous doivent donc être suivies pour réduire au minimum le risque de contamination. Outre ce chapitre général, il est à souligner que les risques potentiels associés à un produit médical donné devront être considérés individuellement à la lumière de circonstances spécifiques et des connaissances du moment.
2. Portée du chapitre général
Ce chapitre général considère les implications de l'EST vis-à-vis des produits médicaux et les mesures à prendre pour minimiser le risque de transmission par leur utilisation. Ce chapitre s'applique donc aux produits d'origine animale, particulièrement les produits obtenus à partir de ruminants, utilisés pour la préparation de :
- substances actives ;
- excipients ;
- produits de départ et réactifs utilisés dans la fabrication (par exemple : sérumalbumine bovine, enzymes, milieux de culture, y compris ceux qui servent à préparer des banques de cellules de travail ou de nouvelles banques de cellules mères).
Ce chapitre général s'applique également aux produits entrant en contact direct avec les équipements utilisés lors de la fabrication (et étant donc potentiellement contaminants), par exemple, dans les milieux d'essai utilisés lors de la validation de l'usine et des équipements.
Ce chapitre général se rapporte aux produits issus de tous ruminants. Les mesures proposées sont surtout applicables aux produits issus de bovins et il peut être nécessaire de les adapter pour les produits issus de moutons, de chèvres et d'autres espèces dont la susceptibilité aux EST, autrement que par épreuve expérimentale, est établie.
Ce chapitre général doit être lu en conjonction avec les différentes Décisions de la Commission des Communautés européennes progressivement mises en application depuis 1991, dans les cas où le texte fournit des références appropriées à ces Décisions.
3. Fabrication et recueil des produits de départ
Lorsque les fabricants ont le choix entre l'utilisation de produits issus de ruminants ou non, l'utilisation de produits issus d'animaux non ruminants sera préférée. La substitution de produits de départ issus de ruminants par des produits issus d'une autre espèce dont il est établie qu'elle souffre d'EST, ou peut être infectée expérimentalement par voie orale, n'est normalement pas acceptable.
Dans la demande d'autorisation de mise sur le marché, le demandeur doit fournir des détails sur l'origine des produits (y compris l'origine géographique de l'animal) et sur les mesures prises pour réduire au minimum le risque de transmission des agents transmissibles de l'EST. Le laboratoire pharmaceutique doit auditer le fournisseur de ces produits afin de garantir une origine et une manipulation des matières premières qui soient conformes au présent chapitre général et aux systèmes appropriés de contrôle de la qualité.
Le risque de transmission d'agents infectieux peut être réduit de façon significative par le contrôle d'un certain nombre de paramètres, parmi lesquels se trouvent :
- l'origine des animaux ;
- la nature du tissu animal utilisé lors de la fabrication ;
- le(s) procédé(s) de production.
Aucune de ces approches ne pouvant nécessairement établir à elle seule l'innocuité d'un produit, il peut être nécessaire d'avoir recours aux trois approches complémentaires mentionnées ci-dessus pour réduire au minimum le risque de contamination.
3.1. Animaux utilisés comme sources de matières premières
Une sélection minutieuse des produits de départ constitue le critère le plus important vis-à-vis de l'innocuité de produits médicaux.
3.1.1. Les matériels les plus satisfaisants proviennent de pays dans lesquels aucun cas d'ESB n'a été rapporté et dans lesquels :
- la notification est obligatoire, et
- la vérification clinique et biologique des cas suspectés est obligatoire.
Une certification officielle doit être disponible. En outre, il est nécessaire de s'assurer de l'absence de risques d'infection d'ESB dus aux facteurs suivants :
- importation de bovins originaires de pays présentant une incidence élevée d'ESB ;
- importation de bovins nés de femelles atteintes ;
- l'utilisation d'aliments à base de viande et d'os pour nourrir les ruminants et contenant des protéines de ruminants ayant pour origine un pays présentant une incidence faible ou élevée d'ESB ou dont le statut est inconnu.
3.1.2. Les produits peuvent également provenir de pays dans lesquels l'incidence des cas autochtones d'ESB est faible, si, en plus des facteurs décrits dans le paragraphe 3.1.1 :
- les carcasses de tous les animaux infectés sont détruites ;
- la progéniture des femelles atteintes n'est pas utilisée ;
- protéines issues de mammifères dans l'alimentation des ruminants.
Les animaux doivent être nés après l'entrée en vigueur de l'interdiction. Si la date de naissance des animaux est inconnue, la date de mise en application de l'interdiction et la période d'incubation de l'EST doivent être prises en considération pour évaluer l'innocuité de la source d'approvisionnement.
Les troupeaux au sein desquels ont été déclarés des cas d'ESB ne sont pas utilisés pour l'approvisionnement.
3.1.3. Les produits de départ provenant de pays à forte incidence d'ESB ne doivent pas être utilisés.
Parallèlement à ces mesures, les candidats à l'autorisation de mise sur le marché doivent justifier leur stratégie d'approvisionnement vis-à-vis de la catégorie des matériels, la quantité de produits de départ et l'utilisation prévue du produit médical fini chez l'homme. Il est possible de bénéficier d'une marge de sûreté supplémentaire en se fournissant auprès de pays dans lesquels les produits de départ sont issus de troupeaux bien surveillés.
3.2. Organes, tissus et liquides organiques
utilisés comme matières premières
Chez un animal infecté par une EST, les niveaux d'infectiosité varient selon les organes ou les sécrétions. En se basant sur les données relatives à la tremblante naturelle, les organes, tissus et sécrétions ont été classés en quatre groupes principaux renfermant différents niveaux de risque potentiel, comme le montre le tableau ci-dessous, bien qu'il semble désormais établi que la répartition de l'infectiosité pour l'ESB soit plus restreinte, la classification des tissus et sécrétions dans le tableau doit toujours être utilisée pour la sélection des produits de départ. Les catégories contenues dans le tableau n'ont qu'un caractère indicatif et il est important de noter les points suivants :
- la classification des tissus présentés dans le tableau ci-joint se base sur le titrage de l'infectiosité chez la souris par voie intracérébrale. Dans des modèles expérimentaux utilisant des souches adaptées aux animaux de laboratoire, des titres plus élevés et une classification des tissus légèrement différente peuvent être observés ;
- dans certaines situations, il peut se produire une contamination croisée entre tissus appartenant à des catégories d'infectiosité différentes. Les risques potentiels dépendront des circonstances dans lesquelles les tissus sont prélevés, notamment du contact entre des produits d'un groupe à risque faible avec ceux d'un groupe à risque élevé. Ainsi, la contamination croisée entre certains tissus risque d'être accrue si les animaux infectés sont abattus par trépanation ou si le cerveau et/ou la moelle épinière sont débités à la scie. Le risque de contamination croisée sera réduit si les liquides organiques sont recueillis avec un minimum de lésions tissulaires, si les éléments cellulaires en sont retirés et si le sang foetal est recueilli en évitant toute contamination par des tissus de la mère ou du foetus comme le placenta ou les liquides amniotique et allantoïdien ;
- le risque dû à la contamination croisée de plusieurs facteurs complémentaires tels que :
- les précautions prises pour éviter toute contamination lors du recueil des tissus (voir ci-dessus) ;
- le niveau de contamination (quantité de tissu contaminant) ;
- le traitement auquel sera soumis le matériel au cours du procédé de fabrication.
Les fabricants doivent présenter une estimation du risque.
TITRES INFECTIEUX RELATIFS DE LA TREMBLANTE DANS LES TISSUS ET LES LIQUIDES ORGANIQUES DE MOUTONS ET DE CHEVRES NATURELLEMENT INFECTES ET PRESENTANT UNE TREMBLANTE CLINIQUE Les études de référence n'ont pas dosé les tissus entre parenthèses mais l'infectiosité relative est indiquée par d'autres données sur les encéphalopathies spongiformes. Les matériels non mentionnés peuvent être classés par analogie avec ceux qui le sont, en se basant sur leur composition.
3.3. Validation du procédé
Le contrôle de l'approvisionnement est le critère le plus important dans l'atteinte d'une innocuité acceptable du produit étant donné la résistance établie des agents des EST à la plupart des procédures d'inactivation.
Des études de validation de procédures de suppression/inactivation sont difficiles à interpréter car il est nécessaire de prendre en considération la nature du matériel additionné d'indicateur et sa pertinence vis-à-vis de la situation naturelle, la conception de l'étude (y compris la réduction d'échelle des procédés) et la méthode de détection de l'agent (dosage in vitro ou in vivo), après addition d'indicateur et après traitement. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir parvenir à un accord quant à une méthodologie appropriée concernant les études de validation. Actuellement, les études de validation ne sont donc généralement pas exigées. Cependant, si la conception de procédés permettant de retirer ou d'inactiver les agents des EST est revendiquée, cette revendication devra être justifiée par des études de validation appropriées. Les études de validation sont spécifiques au procédé.
Au-delà des restrictions particulières qui s'appliquent aux études de validation sur les EST et à leur interprétation, l'obstacle principal est l'identification des étapes qui supprimeront ou inactiveront efficacement les agents des EST au cours de la fabrication de produits médicaux d'origine biologique. Les fabricants sont incités à poursuivre leurs enquêtes sur les méthodes de suppression ou d'inactivation afin d'identifier les étapes/procédés qui favoriseraient la suppression ou l'inactivation des agents infectieux des EST.
Dans tous les cas, un procédé de production doit être élaboré si possible en prenant en compte des informations disponibles sur les méthodes présumées efficaces dans la suppression ou l'inactivation des agents infectieux des EST.
Certaines procédures de production peuvent contribuer considérablement à la réduction du risque de contamination par une EST, par exemple les procédures utilisées dans la fabrication de suif et de ses dérivés (voir ci-dessous).
3.4. Age des animaux
Etant donné que l'infectiosité des EST s'accumule sur une période d'incubation de plusieurs années, il peut être plus prudent de s'approvisionner en animaux jeunes.
3.5. Produits spécifiques
Il est peu probable que le lait et ses dérivés puissent présenter un risque de contamination.
Il est peu probable que certains matériels et leurs dérivés, tels que les poils et la laine utilisés dans la fabrication d'alcools de laine et de lanoline, présentent un risque de contamination, si les garanties d'un recueil et d'un traitement appropriés ont été fournies.
Le suif utilisé comme matière première dans la fabrication des dérivés du suif doit être produit selon une méthode au moins aussi robuste et rigoureuse que celles qui sont mentionnées dans les règlements internationaux. Les dérivés du suif, comme le glycérol et les acides gras qui sont fabriqués à partir de suif par des procédés rigoureux, ont fait l'objet de considérations spécifiques et il est peu probable qu'ils soient infectieux. Des exemples de procédés rigoureux sont :
- la transestérification ou l'hydrolyse sous pression, à une température d'au moins 200 oC et pendant 20 minutes au moins (pour la production de glycérol, d'acides gras et d'esters d'acides gras) ;
- la saponification avec une solution de NaOH 12M (pour la fabrication de glycérol ou de savon) :
- production en petites séries : à une température d'au moins 95 oC et pendant 3 heures au moins ;
- production en continu : sous une pression de 2 bars (2 000 hPa) à une température d'au moins 140 oC et pendant 8 minutes au moins, ou l'équivalent.
Gélatine
Pour la gélatine produite à partie d'os de bovins Sont ici considérés comme matière première les os avant dégraissage.
l'ensemble des paramètres suivants contribuera à l'innocuité du produit :
- l'origine géographique des animaux ;
- les crânes et les moelles épinières présents dans la matière première
La distribution future des ESB/EST ne peut être prévue. Toute modification de la distribution géographique des ESB/EST pourrait entraîner, dans le pire des cas, le rappel des produits pharmaceutiques contenant de la gélatine. Etant donné le nombre important de produits médicaux contenant de la gélatine comme excipient et la durée de vie élevée de la gélatine à partir de sa production jusqu'à la date limite de conservation des produits pharmaceutiques, tout rappel aurait des conséquences dramatiques en termes d'approvisionnement en produits médicaux essentiels. Le crâne et la moelle épinière doivent donc être retirés des matières premières de la gélatine dérivée d'os de bovins quelle que soit l'origine géographique des animaux utilisés.
doivent être éliminés ;
- il est également recommandé d'exclure les vertèbres, en fonction de l'origine géographique des animaux ;
- la méthode de fabrication actuellement préférée est l'hydrolyse alcaline ;
- des systèmes tels que la certification ISO 9000 et l'HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Point) doivent être mis en application pour la surveillance du procédé de production et de la production par lots définis (définition du lot, séparation des lots, nettoyage entre les lots...) ;
- des procédures doivent être mises en place pour assurer la traçabilité des matières premières et l'audit des fournissseurs.
Pour la gélatine produite à partir de peau de bovins :
- toute contamination croisée avec des matériels potentiellement infectieux doit être évitée.
Les fabricants doivent présenter une estimation du risque.
Conclusion
L'estimation du risque associé à l'EST nécessite une prise en considération minutieuse de tous les paramètres cités, et l'option prioritaire doit être d'éviter d'utiliser des matériels dérivés d'animaux dont la susceptibilité aux EST est établie (autrement que par épreuve expérimentale) dans les produits fabriqués par l'industrie pharmaceutique. L'acceptabilité d'un produit médical particulier contenant de tels matériels ou pouvant, suite à sa fabrication, en contenir dépendra d'un certain nombre de facteurs, parmi lesquels :
- les documents et les enregistrements attestant de l'origine des animaux ;
- la nature du tissu animal utilisé lors de la fabrication ;
- le(s) procédé(s) de production ;
- la voie d'administration ;
- la quantité de tissu utilisée dans les produits médicaux ;
- la posologie thérapeutique maximale (dose journalière et durée du traitement) ;
- l'utilisation prévue du produit.
Les fabricants de l'industrie pharmaceutique et les producteurs de produits médicaux d'origine animale sont responsables vis-à-vis de la sélection et de la justification de mesures adéquates. L'état de la science et des technologies doit être pris en considération.
En dépit de ce chapitre général, il est à souligner que les risques potentiels associés à un produit médical donné devront être considérés individuellement à la lumière de circonstances spécifiques et des connaissances du moment.
Ces indications doivent également être utilisées lors de l'évaluation du rapport risque/bénéfice de produits individuels.
Art. 3. - Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé est chargé de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 13 janvier 2000.