La ministre de l'emploi et de la solidarité,
Vu le code de la sécurité sociale, et notamment les articles L. 162-17, R. 114-9 et R. 163-2 ;
Vu le code de la santé publique, et notamment le titre II du livre V relatif aux dispositions particulières aux divers modes d'exercice de la pharmacie ;
Vu l'arrêté du 6 novembre 1995 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux relatif à la spécialité Modiodal ;
Après avis de la Commission de la transparence ;
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale,
Arrête :

Art. 1er. - L'annexe II (Fiche d'information thérapeutique) de l'arrêté du 6 novembre 1995 susvisé et relatif à la spécialité Modiodal est supprimée et remplacée par l'annexe jointe au présent arrêté.

Art. 2. - Le directeur de la sécurité sociale et le directeur général de la santé sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que son annexe au Journal officiel de la République française.

Fait à Paris, le 25 octobre 1999.

Pour la ministre et par délégation :
Le directeur
de la sécurité sociale,
R. Briet
Par empêchement du directeur général
de la santé :
Le chef de service,
E. Mengual


A N N E X E
FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE
Modiodal (modafinil)
Comprimés à 100 mg
Le Modiodal est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent des médicaments d'exception.
L'autorisation de mise sur le marché classe le Modiodal dans la catégorie des médicaments à prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en neurologie et/ou aux centres du sommeil.
En outre, pour des raisons médico-économiques, le remboursement aux assurés sociaux est subordonné à la procédure relative aux médicaments d'exception (art. R. 163-2 du code de la sécurité sociale).
Les pathologies retenues par l'AMM sont : narcolepsie avec ou sans cataplexie et hypersomnie idiopathique. Des examens (enregistrement polygraphique du sommeil et test itératif de latence d'endormissement) sont nécessaires dans les formes de narcolepsie sans cataplexie et dans les hypersomnies idiopathiques.
Les affections concernées sont des maladies de longue durée au sens de l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale, c'est-à-dire nécessitant des soins continus de plus de six mois et relevant à ce titre de la procédure d'examen conjoint entre médecin traitant et médecin-conseil.
En conséquence, les conditions de remboursement du Modiodal relèvent des procédures suivantes :
- prescription médicale initiale hospitalière, telle que définie par l'AMM ;
- rédaction dans tous les cas de la prescription sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique ;
- les pathologies ouvrant droit à la prise en charge de Modiodal entrent dans le cadre de la réglementation des affections de longue durée.
Nota. - L'exonération du ticket modérateur ne peut être accordée que si les conditions prévues à l'article L. 322-3 (4o) du CSS sont réunies (application de l'arrêté du 30 décembre 1986).
Indications de l'AMM
(AMM du 24 juin 1992, modifiée le 31 mai 1995
et le 24 février 1999)
Narcolepsie avec ou sans cataplexie.
Hypersomnies idiopathiques.
Dans les formes typiques de narcolepsie avec cataplexie, le diagnostic est clinique.
Dans les formes atypiques de narcolepsie et dans les hypersomnies idiopathiques, le diagnostic clinique doit être confirmé par :
- un enregistrement polygraphique du sommeil (EPS) au minimum de nuit ou sur 24 heures (à l'hôpital ou en ambulatoire avec le système Holter) ;
- un test itératif de latence d'endormissement (TILE),
réalisés par un centre d'exploration du sommeil.
Posologie
La dose recommandée est de 200 à 400 mg par jour à administrer en une prise le matin ou en deux prises quotidiennes (matin et midi).
Durée du traitement
Celle-ci ne peut être précisée à partir des essais. La pathologie traitée étant chronique, un traitement de longue durée semble justifié.
Pharmacologie
1. Propriétés pharmacologiques
Le modafinil est une substance originale qui augmente la vigilance chez l'animal et chez l'homme.
Chez l'homme, cette propriété a pu être mise en évidence chez le sujet sain, à la fois sur les paramètres électrophysiologiques reflétant la vigilance et sur les performances cognitives et psychomotrices, lors de privation de sommeil.
Administré le soir, le modafinil retarde l'endormissement et diminue la durée totale de sommeil.
Par rapport aux substances amphétaminiques qui sont les seuls médicaments capables d'induire des effets éveillants du même ordre, le modafinil exerce peu ou pas d'effet sur le système nerveux autonome, en particulier sur les chiffres de pression artérielle dont l'augmentation est nulle ou cliniquement peu pertinente.
Par ailleurs, à dose thérapeutique, le potentiel de pharmacodépendance du modafinil semble faible comparé à celui de l'amphétamine. En particulier chez l'homme, le modafinil n'exerce pas de comportement appétitif (modification comportementale aiguë entraînant un désir de reprendre la substance), contrairement à l'amphétamine.
2. Données pharmacocinétiques
Le modafinil est bien résorbé par voie orale.
Le pic plasmatique est relativement tardif (de 2 à 3 heures) et la demi-vie d'élimination est de 10 à 12 heures. Cette demi-vie permet des effets éveillants dans la journée, sans effet néfaste trop important sur le sommeil, à condition de l'utiliser en une à deux prises par jour (matin, ou matin et midi).
Efficacité
Dans les hypersomnies idiopathiques, l'efficacité du modafinil a été établie par des études ouvertes.
Dans la narcolepsie-cataplexie, deux essais contrôlés, versus placebo, ont établi initialement l'efficacité du modafinil (300 mg en deux prises), la principale étude en cross-over ayant porté sur 64 sujets, chaque période d'évaluation étant de 28 jours. Cette étude a montré une supériorité très significative du modafinil par rapport au placebo sur l'envie de dormir, le temps de sommeil diurne, la latence d'endormissement au test de maintien de l'éveil. Des études complémentaires multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo conduites pendant six à neuf semaines à une posologie de 200 à 400 mg/jour en 1 et 2 prises ont confirmé ces résultats.
Au total, les essais ont porté sur 729 patients dont 544 ont reçu du modafinil pendant une durée de deux à neuf semaines. Ils ont montré l'efficacité clinique globale du modafinil.
Le maintien de l'efficacité, au-delà de neuf semaines, a été évalué par des études ouvertes sur des périodes de plusieurs années (jusqu'à huit ans).
Doses actives
La posologie retenue par la Commission d'AMM est de 200 à 400 mg, soit 2 à 4 comprimés par jour, à administrer en une prise unique le matin ou en deux prises quotidiennes (matin et midi), en fonction de la réponse du patient.
Le modafinil semble peu actif à une posologie inférieure à 200 mg par 24 heures. Sur les études existantes, l'intensité de l'effet semble peu augmentée au-delà de 400 mg par jour et des effets anxiogènes, cardio-vasculaires et/ou des perturbations du sommeil pourraient apparaître. Il semble donc inutile et potentiellement source d'effets indésirables de dépasser la posologie de 400 mg par jour.
Intérêt clinique
Le modafinil est indiqué dans la narcolepsie avec ou sans cataplexie et dans les hypersomnies idiopathiques.
Eléments diagnostiques de la narcolepsie
Le diagnostic de narcolepsie avec cataplexie, lorsque cette dernière est évidente, peut reposer uniquement sur les éléments cliniques ci-après.
Eléments cliniques
La narcolepsie typique se caractérise par la présence simultanée d'une somnolence diurne et de cataplexies.
Accès de somnolence ou de sommeil diurne
Quotidiens ou pluriquotidiens.
Restaurateurs d'une vigilance normale pour une ou plusieurs heures.
Séparés les uns des autres par des périodes de vigilance normale.
Attaques de cataplexie
(ou brusques résolutions du tonus musculaire)
Partielles (cou, bouche, mains, genoux) ou totales (chutes).
En rapport avec des circonstances émotionnelles (rire, point d'humour, colère).
De périodicité identique chez un même individu (1 fois par an, 1 fois par mois, 1 fois par semaine, 1 fois par jour, etc.), selon les sujets et selon les circonstances émotionnelles.
Ces deux signes sont indispensables pour le diagnostic clinique compte tenu des erreurs d'appréciation possibles.
Dans un pourcentage de cas relativement rares ( 10 %), et en particulier au début de la maladie, les accès de somnolence ou de sommeil caractéristiques peuvent ne pas être accompagnés d'attaques de cataplexie.
Il est donc alors indispensable d'effectuer les examens complémentaires suivants avant d'entreprendre un traitement de longue durée :
- enregistrement polygraphique du sommeil de nuit (EPS*) ;
- test itératif de latence d'endormissement de jour (TILE*).
Nota. - La pratique d'un TILE non précédé d'un enregistrement polygraphique du sommeil la nuit précédente est à proscrire.
Eléments diagnostiques de l'hypersomnie idiopathique
Il s'agit d'une maladie beaucoup plus rare que la narcolepsie (1 pour 10).
Compte tenu de l'importance de ne pas entreprendre, de façon inutile, un traitement de longue durée sans un diagnostic certain, l'hypersomnie idiopathique doit toujours être authentifiée par un enregistrement polygraphique du sommeil.
Eléments cliniques
Somnolence diurne plus ou moins permanente (à l'inverse des narcoleptiques qui sont soit vigilants, soit somnolents).
Sommeil de nuit de longue durée (dix heures au moins) avec une difficulté majeure de se réveiller le matin (« marche au radar » pendant trente à soixante minutes).
Siestes de très longue durée (jusqu'à trois ou quatre heures) non réparatrices.
Absence de pathologie psychiatrique qui pourrait entraîner une hypersomnie, en particulier un état dépressif.
Examens complémentaires
Enregistrement polygraphique du sommeil continu des 24 heures, sommeil normal mais anormalement long.
*EPS : sommeil interrompu par de nombreux éveils, sommeil paradoxal instable.
*TILE : délai moyen d'endormissement aux 5 sessions du test 7mn.
2 endormissements ou plus en sommeil paradoxal (dans des cas rares, 1 seul endormissement en sommeil paradoxal).
Evaluation du risque thérapeutique
Contre-indications
Anxiété majeure (en dehors des services spécialisés).
Effets indésirables
La plupart des effets indésirables semblent liés à un effet pharmacodynamique éveillant ou stimulant trop important.
On observe alors une insomnie, une anorexie, une sensation de tension interne, une excitation, voire de l'agressivité. Ces symptômes peuvent disparaître avec le temps mais peuvent nécessiter une diminution de posologie.
Dans tous les cas, le prescripteur doit se conformer au résumé actualisé des caractéristiques de l'AMM contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi, effets indésirables, interactions médicamenteuses.
Risques répertoriés
Le modafinil est un médicament éveillant qui, bien qu'ayant des caractéristiques qui lui sont propres (médicament non amphétaminique qui restaure ou augmente le niveau d'éveil et de vigilance diurne), entre dans la classe générale des substances stimulantes.
Le risque principal semble donc à l'heure actuelle le mésusage. En effet, à doses thérapeutiques, le potentiel toxicomanogène à proprement parler du modafinil semble très faible. A doses très supérieures aux doses thérapeutiques, il n'existe pas de données. Bien qu'aucun cas n'ait été signalé à ce jour, il est difficile de savoir si la population à risque (toxicomanes aux amphétamines ou à la cocaïne) détournera ou non de son usage le modafinil à dose suprathérapeutique). Par ailleurs, aux doses thérapeutiques, le modafinil est éveillant chez tout le monde et pas seulement chez les narcoleptiques.
On peut donc craindre une utilisation du modafinil par des sujets sains désirant augmenter leurs performances en réduisant leur temps de sommeil ou maintenir un haut niveau d'éveil lors de tâches longues et monotones. Les riques en rapport avec ce type d'utilisation sont aujourd'hui inconnus.
On peut rappeler que réduire son temps de sommeil de façon prolongée n'est pas anodin pour un individu et que par ailleurs les médicaments éveillants peuvent induire un état de tension interne.
Le corps médical doit être conscient des risques liés à ce mésusage.
Amélioration du service médical rendu
La Commission de la transparence a estimé que l'amélioration du service médical rendu du modafinil dans le traitement de la narcolepsie et des hypersommies idiopathiques était prouvée et majeure. Il a été considéré que le recours à un dérivé amphétaminique, compte tenu des risques à la fois cardiovasculaires et de pharmacodépendance, ne pouvait pas être considéré comme un traitement de référence et que, dès lors, le modafinil était le premier traitement médicamenteux acceptable d'efficacité démontrée dans ces pathologies et ayant un bon rapport bénéfice/risque.
Spécifications médico-sociales
Coût du traitement
Prix de la boîte de 30 comprimés à 100 mg : 629,70 F.
CTJ : 41,98 F (2 cp) à 83,96 F (4 cp).
Conditions de prescription et de délivrance
Le modafinil est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses.
Modiodal est soumis à des conditions de prescription restreinte par l'AMM :
- prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en neurologie et/ou aux centres du sommeil ;
- établie sur un diagnostic clinique pour les formes typiques de narcolepsie avec cataplexie ;
- établie sur un diagnostic clinique confirmé par un enregistrement du sommeil (EPS) au minimum de nuit ou sur vingt-quatre heures (à l'hôpital ou en ambulatoire avec le système Holter) et un test itératif de latence d'endormissement (TILE), réalisés par un centre d'exploration du sommeil, pour les formes atypiques de narcolepsie et les hypersomnies idiopathiques ;
- renouvellement de la prescription initiale, dans les périodes intermédiaires, possible par tout prescripteur.
Un bilan clinique spécialisé est nécessaire une fois par an.
Conditions de prise en charge
Taux de remboursement : 65 %.
Modiodal est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises :
Dénomination commune internationale : modafinil ;
Présentation et dosage : B/30 comprimés dosés à 100 mg ;
Laboratoire titulaire de l'AMM : Lafon.
Classification :
Classe ATC : N06BA07 ;
N : système nerveux ;
O6 : psychoanaleptiques ;
B : psychostimulants et nootropiques ;
A : sympathomimétiques d'action centrale ;
O7 : modafinil.
Nomenclature ACP :
N : système nerveux central ;
C11 : hypersomnie ;
P1 : psychostimulants (médicaments de l'éveil).
Les notifications de pharmacovigilance sont adressées aux centres régionaux de pharmacovigilance.