J.O. Numéro 7 du 9 Janvier 1999
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Le secrétaire d'Etat à la santé et à l'action sociale,
Vu la directive 98/34/CE prévoyant une procédure d'information dans le domaine des normes et des réglementations techniques ;
Vu le livre V du code de la santé publique (parties Législative et Réglementaire), et notamment les articles L. 512, L. 568, L. 569 et R. 5001 à R. 5006-1 ;
Vu le décret no 74-825 du 27 septembre 1974 portant publication de la convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, faite à Strasbourg le 22 juillet 1964 ;
Vu le décret no 94-250 du 23 mars 1994 portant publication du protocole à la convention du 22 juillet 1964 relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, fait à Strasbourg le 16 novembre 1989 ;
Vu l'arrêté portant application de la dixième édition de la Pharmacopée française du 1er juin 1982 modifié ;
Vu l'avis de la Commission nationale de la Pharmacopée,
Arrête :
Art. 1er. - Les monographies ci-dessous de la Pharmacopée européenne, troisième édition, sont modifiées comme suit :
ALANINE (752)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si l'alanine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
ARGININE (806)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si l'arginine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
ARGININE (CHLORHYDRATE D') (805)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si le chlorhydrate d'arginine est obtenu par fermentation, il satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
ASPARTIQUE (ACIDE) (797)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si l'acide aspartique est obtenu par fermentation, il satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
CYSTEINE (CHLORHYDRATE DE) MONOHYDRATE (895)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si le chlorhydrate de cystéine monohydraté est obtenu par fermentation, il satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
CYSTINE (998)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la cystine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
GLUTAMIQUE (ACIDE) (750)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si l'acide glutamique est obtenu par fermentation, il satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
HISTIDINE (911)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si l'histidine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
HISTIDINE (CHLORHYDRATE D') MONOHYDRATE (910)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si le chlorhydrate d'histidine monohydraté est obtenu par fermentation, il satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
ISOLEUCINE (1078)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si l'isoleucine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
LEUCINE (1116)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la leucine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
LYSINE (CHLORHYDRATE DE) (930)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si le chlorhydrate de lysine est obtenu par fermentation, il satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
METHIONINE (1027)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la méthionine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
PHENYLALANINE (782)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la phénylalanine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
PROLINE (785)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la proline est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
SERINE (788)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la sérine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
THREONINE (1049)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la thréonine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
TRYPTOPHANE (1272)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si le tryptophane est obtenu par fermentation, il satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
TYROSINE (1161)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la tyrosine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
VALINE (796)
Après la rubrique Définition, insérer une rubrique Production ainsi libellée :
« Production
« Si la valine est obtenue par fermentation, elle satisfait aux exigences de la monographie PRODUITS DE FERMENTATION. »
LACTITOL MONOHYDRATE (1337) (Addendum 1999)
Remplacer la rubrique Définition par le texte suivant :
« Définition
« Le lactitol monohydraté contient au minimum 97,0 % de 4-O-(-d-galactopyranosyl)-d-glucitol, par rapport à la substance anhydre. »
Remplacer l'essai Pouvoir rotatoire spécifique par le texte suivant :
« Pouvoir rotatoire spécifique (2.2.7). Déterminé avec la solution S et calculé par rapport à la substance anhydre, le pouvoir rotatoire spécifique est de + 13,5o à + 15,5o. »
Remplacer l'essai Substances apparentées par le texte suivant :
« Substances apparentées. Opérez par chromatographie liquide (2.2.29), comme indiqué sous "Dosage".
« Calculez la teneur pour cent en substances apparentées à partir de la surface des pics du chromatogramme obtenu avec la solution à examiner, en appliquant la méthode dite "de normalisation". La teneur en lactulitol n'est pas supérieure à 1,5 % et la teneur correspondant au total de toutes les autres substances apparentées n'est pas supérieure à 1,5 %. »
Remplacer la rubrique Dosage par le texte suivant :
« Dosage
« Opérez par chromatographie liquide (2.2.29).
« Solution à examiner. Dissolvez 50,0 mg de lactitol monohydraté dans de l'eau R et complétez à 10,0 ml avec le même solvant.
« Solution témoin (a). Dissolvez 10 mg de lactitol monohydraté SCR et 10 mg de glycérol R dans de l'eau R puis complétez à 50,0 ml avec le même solvant.
« Solution témoin (b). Prélevez 1,0 ml de solution à examiner et complétez à 100,0 ml avec de l'eau R. Prélevez 5 ml de cette solution et complétez à 100 ml avec de l'eau R.
« La chromatographie peut être réalisée en utilisant :
« - une colonne d'acier inoxydable d'une longueur de 0,30 m et d'un diamètre intérieur de 7,8 mm, remplie de résine échangeuse de cations, forte, sous forme calcique R ;
« - comme phase mobile, de l'eau R à un débit de 0,6 ml/min ;
« - comme détecteur, un détecteur à indice de réfaction ;
« en maintenant la température à 60 oC.
« Injectez 100 micro l de solution témoin (a). L'essai n'est valable que si la résolution entre le premier pic (lactitol) et le second pic (glycérol) n'est pas inférieure à 5.
« Injectez 100 micro l de solution à examiner et 100 micro l de solution témoin (b). Continuez la chromatographie pendant 2,5 fois le temps de rétention du lactitol. Le temps de rétention du lactitol est d'environ 13 min et les temps de rétention relatifs au lactitol sont d'environ 0,7 pour le lactose, 0,8 pour le lactulitol, 1,3 pour le glycérol, 1,5 pour le mannitol, 1,8 pour le dulcitol (galactitol) et 1,9 pour le sorbitol.
« Calculez la teneur en C[[!]]1[[!]]2H[[!]]2[[!]]4O[[!]]1[[!]]1 à partir de la surface des pics du chromatogramme obtenu avec la solution à examiner, en appliquant la procédure dite "de normalisation". Ne tenez pas compte des pics dont la surface est inférieure à celle du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (b). »
SODIUM (VALPROATE DE) (678)
Remplacer la rubrique Caractères par le texte suivant :
« Caractères
« Poudre cristalline, blanche ou sensiblement blanche, hygroscopique, très soluble dans l'eau, peu soluble à facilement soluble dans l'alcool. »
« Dans l'essai Substances apparentées, remplacer la solution à examiner (a) par le texte suivant :
« Solution à examiner (a). Dissolvez 0,500 g de valproate de sodium dans 10 ml d'eau R. Ajoutez 5 ml d'acide sulfurique dilué R et agitez 3 fois avec 20 ml d'heptane R. Recueillez les phases supérieures, ajoutez 10,0 ml de solution d'étalon interne, agitez avec du sulfate de sodium anhydre R, filtrez et évaporez le filtrat à l'aide d'un évaporateur rotatif et à une température ne dépassant pas 30 oC. Reprenez le résidu avec l'heptane R et complétez à 10,0 ml avec le même solvant. Prélevez 1,0 ml de solution et complétez à 10,0 ml avec de l'heptane R. »
Art. 2. - Il est porté addition à la Pharmacopée européenne, troisième édition de la monographie :
« PRODUITS DE FERMENTATION
« La présente monographie s'applique aux produits indirects de l'expression génétique obtenus par fermentation. Elle ne s'applique pas :
« - aux monographies de Pharmacopée relatives aux vaccins à usage humain ou vétérinaire ;
« - aux produits obtenus au moyen de lignées cellulaires continues d'origine humaine ou animale ;
« - aux produits directs de l'expression génétique résultant de la transcription et de la traduction des acides nucléiques en protéines, avec ou sans modification post-traductionnelle ;
« - aux produits obtenus par hémisynthèse à partir d'un produit de fermentation et aux produits obtenus par transformation biocatalytique ;
« - aux milieux concentrés entiers ou aux produits bruts de fermentation.
« Les exigences de la présente monographie s'appliquent aux monographies particulières de la Pharmacopée couvrant des produits de fermentation directs tels que définis ci-après. Elles ne s'appliquent pas nécessairement aux produits de fermentation qui ne font pas l'objet de telles monographies. Elles peuvent néanmoins être invoquées à cet effet par les autorités compétentes.
« Définition
« Dans le cadre de la présente monographie, les produits de fermentation sont définis comme des substances pharmaceutiques, actives ou inactives, obtenues par fermentation contrôlée en tant que produits indirects de l'expression génétique. Ce sont des métabolites primaires ou secondaires de micro-organismes tels que des bactéries, des levures, des moisissures ou des algues unicellulaires, modifiés ou non par des techniques traditionnelles ou par la méthode dite de l'ADN recombinant (ADNr). Ces métabolites comprennent des vitamines, des acides aminés, des antibiotiques, des alcaloïdes et des polysaccharides.
« Ils peuvent être obtenus par différents processus de fermentation (par lot ou continue) suivis de diverses étapes de traitement (extraction, concentration, purification, isolation).
« Production
« La production est effectuée par un procédé qui a été validé et s'est avéré approprié. Le degré de validation requis est fonction du caractère plus ou moins critique de l'étape de production considérée.
« Caractérisation du micro-organisme producteur
« L'historique du micro-organisme utilisé pour la production est documenté. Le micro-organisme fait l'objet d'une caractérisation adéquate. Cette caractérisation peut inclure la détermination du phénotype, la mise en oeuvre de méthodes macroscopiques et microscopiques et d'essais biochimiques ainsi que, dans les cas appropriés, la détermination du génotype et des essais de génétique moléculaire.
« Processus utilisant un système de lot de semence
« La banque de cellules primaires est une suspension homogène ou un lyophilisat des cellules originelles, réparties dans des récipients individuels aux fins de conservation. La viabilité et la productivité des cellules dans les conditions de conservation choisies et leur aptitude à assurer un processus de production satisfaisant après conservation doivent être démontrées.
« La multiplication de la banque de cellules primaires peut être réalisée au moyen d'un système de lot de semence utilisant une banque de cellules de travail.
« La banque de cellules de travail est une suspension homogène ou un lyophilisat du matériel cellulaire issu de la banque de cellules primaires, répartie en quantités égales dans des récipients individuels aux fins de conservation (par exemple dans l'azote liquide).
« La production peut être effectuée par lot ou en culture continue et est arrêtée dans des conditions fixées.
« Tous les récipients d'une banque de cellules sont conservés dans des conditions identiques. Une fois retirés de leur lieu de conservation, les récipients individuels (ampoules, flacons ou pailles) ne sont pas réintroduits dans la banque de cellules.
« Processus utilisant la croissance par étapes en cultures
« Le contenu d'un des récipients constituant la banque de cellules de travail est utilisé, si nécessaire après remise en suspension, pour préparer un inoculum dans un milieu approprié. Après une période de croissance appropriée, les cultures sont utilisées pour lancer le processus de fermentation, si nécessaire après préculture dans un préfermenteur. Les conditions à appliquer à chaque étape du processus sont définies et doivent être réalisées lors de chaque cycle de production.
« Contrôle des modifications
« Si le processus de production fait l'objet d'une modification entraînant un changement significatif du profil d'impuretés du produit, les étapes critiques associées à ce changement du profil d'impuretés font l'objet d'une revalidation. Si le micro-organisme utilisé pour la production subit une modification entraînant un changement significatif du profil d'impuretés du produit, les étapes critiques du processus de production associées à ce changement, notamment les procédures de purification et d'isolation, font l'objet d'une revalidation.
« La revalidation doit notamment permettre de démontrer que les nouvelles impuretés présentes dans le produit, du fait de la modification effectuée, sont adéquatement contrôlées par les procédures d'essai mises en oeuvre. Des essais complémentaires ou alternatifs sont, si nécessaire, introduits avec des limites appropriées. Si la modification apportée au processus se traduit par une augmentation de la concentration d'une impureté, l'acceptabilité de cette augmentation est établie.
« Lorsqu'une banque de cellules primaires est remplacée, les étapes critiques du processus de production doivent faire l'objet d'une revalidation permettant de démontrer que la qualité et l'innocuité du produit n'en sont pas affectées. Une attention particulière doit être portée aux éventuelles modifications du profil d'impuretés du produit dans le cas où un micro-organisme nouveau ou modifié est introduit dans le processus.
« Matières premières
« Les matières premières utilisées pour la fermentation et/ou les traitements ultérieurs sont de qualité appropriée à l'usage auquel elles sont destinées. Elles font l'objet de contrôles visant à vérifier qu'elles satisfont à des spécifications écrites.
« Le taux de contamination des milieux et de l'air utilisé pour l'aération doit être suffisamment faible pour garantir que, en cas de contamination microbienne, celle-ci n'affectera pas la qualité, la pureté et l'innocuité du produit. L'addition en cours de fermentation de composants tels que des éléments nutritifs, des précurseurs et des substrats est réalisée dans des conditions aseptiques.
« Contrôles en cours de production
« Des contrôles en cours de production sont effectués pour vérifier la stabilité des conditions dans lesquelles sont réalisés la fermentation et les traitements ultérieurs, ainsi que la qualité du produit isolé. Il y a lieu, en particulier, de vérifier que toute contamination microbienne affectant la qualité, la pureté et l'innocuité du produit sera détectée par les contrôles effectués.
« Les conditions de production peuvent être surveillées par des contrôles et mesures appropriés portant par exemple, selon le cas, sur :
« - la température ;
« - le pH ;
« - le taux d'aération ;
« - le taux d'agitation ;
« - la pression,
« et par le suivi de la concentration du métabolite recherché.
« Traitements post-fermentation
« En fin de fermentation, le micro-organisme producteur est inactivé ou éliminé. D'autres traitements sont appliqués pour réduire à un niveau acceptable les résidus issus du milieu de culture et assurer l'obtention d'un produit de qualité constante.
« Il est démontré que les procédés de purification employés (traitement au charbon actif, ultrafiltration, extraction par solvant, par exemple) permettent de réduire au minimum ou d'éliminer :
« - les résidus des micro-organismes producteurs, milieux de culture, substrats et précurseurs ;
« - les produits de transformation indésirables des substrats et précurseurs.
« Si nécessaire, des essais appropriés sont effectués soit comme contrôles en cours de production, soit sur le produit de fermentation isolé.
« Identification, essai et dosage
« Les exigences auxquelles le produit doit satisfaire pendant toute sa durée de validité, ainsi que les méthodes d'essai spécifiques s'y rattachant, sont spécifiées dans les monographies particulières.
« Etiquetage
« Voir monographies particulières.
« Conservation
« Voir monographies particulières. »
Art. 3. - Il est porté suppression à la Pharmacopée européenne, troisième édition :
« - de la monographie PHENACETINE (0241) ;
« - de la méthode d'analyse 2.4.20 ANTIOXYGENES DANS LES HUILES GRASSES ;
« - du réactif BLEU D'INDOPHENOL. »
Art. 4. - Le présent arrêté entrera en application le 1er janvier 1999.
Art. 5. - Le directeur général de l'Agence du médicament est chargé de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 24 décembre 1998.