J.O. Numéro 302 du 30 Décembre 1998
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Texte paru au JORF/LD page 19889
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Arrêté du 23 décembre 1998 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux
NOR : MESS9824100A
La ministre de l'emploi et de la solidarité et le ministre de l'économie, des finances et de l'industrie,
Vu le code de la sécurité sociale, notamment les articles L. 162-17, L. 162-38, R. 161-50, R. 163-2 à R. 163-7 et R. 322-1 ;
Vu le code de la santé publique, notamment les articles L. 593, L. 601 et L. 625 ;
Vu le code général des impôts, notamment l'article 281 octies ;
Vu l'arrêté du 4 août 1987 modifié relatif aux prix et aux marges des médicaments remboursables ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Vu l'avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale ;
Vu l'avis de la Commission de la transparence,
Arrêtent :
Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I.
La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale figure à l'annexe II.
Art. 2. - Le directeur général de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes, le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 23 décembre 1998.
La ministre de l'emploi et de la solidarité,
Pour la ministre et par délégation :
Le directeur
de la sécurité sociale,
R. Briet
Par empêchement du directeur général
de la santé :
Le chef de service,
E. Mengual
Le ministre de l'économie,
des finances et de l'industrie,
Pour le ministre et par délégation :
Le directeur général de la concurrence,
de la consommation
et de la répression des fraudes,
J. Gallot
A N N E X E I
(3 inscriptions)
Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités suivantes, pour lesquelles le taux de participation de l'assuré est prévu au 6o du deuxième alinéa de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale.
Vous pouvez consulter le tableau dans le JO n° 302 du 30/12/1998 page 19889
Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE
Médicament d'exception
Rebif 22 mg (6 MUI)/0,5 ml
Solution injectable pour voie sous-cutanée
en seringue préremplie (B/1, B/3, B/12)
Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)
Rebif (interféron bêta-1 a) est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
Il est remboursable aux assurés sociaux lorsqu'il est prescrit dans des formes de sclérose en plaques évoluant par poussées (de type récurrente/rémittente) caractérisée par au moins deux poussées avec atteinte neurologique (rechutes) au cours des deux années précédentes, chez des patients capables de se déplacer seuls. Rebif diminue la fréquence et la sévérité des poussées sur une période de deux ans.
Ce médicament très onéreux ne doit être utilisé qu'après estimation individuelle du bénéfice thérapeutique attendu. La fiche d'information thérapeutique rédigée par la Commission de la transparence précise les conditions d'utilisation ainsi que l'intérêt clinique de ce médicament. Dans le cadre de l'indication de l'AMM, son intérêt est limité à la prévention des poussées, son efficacité sur le handicap n'ayant pas été reconnue.
Son utilisation dans les formes progressives de sclérose en plaques n'est pas justifiée dans l'état actuel des connaissances.
Compte tenu de la survenue possible d'effets graves et en raison de l'efficacité inconstante du produit, un carnet de suivi sur deux ans, auquel le médecin-conseil aura accès, sera remis au patient.
Afin d'identifier les patients justiciables de la prise en charge du traitement par Rebif, une grille d'aide à la décision est jointe en annexe.
Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée exonérantes, un protocole d'examen spécial prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale sera établi ou renouvelé à cette occasion.
Rebif est un nouvel interféron bêta indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées. C'est le second interféron bêta-1 a, après Avonex.
Cette fiche a pour objet d'informer les prescripteurs en attirant leur attention sur la nécessité de respecter les critères cliniques de l'AMM pour la mise en oeuvre du traitement et le suivi des patients.
Des modalités particulières de prescription et de délivrance ont été définies par l'AMM :
- médicament soumis à surveillance particulière pendant le traitement ;
- médicament soumis à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
Rebif est un médicament particulièrement coûteux dont la prise en charge n'est justifiée que dans les indications de l'AMM.
Indications de l'AMM
AMM communautaire du 4 mai 1998.
Traitement des patients capables de se déplacer seuls, atteints de sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées (de type récurrente/rémittente) caractérisée par au moins deux poussées avec atteinte neurologique (rechutes) au cours des deux années précédentes. Rebif diminue la fréquence et la sévérité des poussées sur une période de deux ans.
Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme progressive de sclérose en plaques. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant une forme progressive.
Posologie
La posologie recommandée de Rebif est de 22 mg administrés par voie sous-cutanée, trois fois par semaine chez l'adulte à partir de seize ans. Le traitement devra être mis en place par un praticien expérimenté dans le traitement de cette maladie.
A l'instauration du traitement par Rebif, afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et ainsi réduire les effets indésirables, il est recommandé d'administrer 20 % de la dose totale (soit 4,4 mg par injection = 0,1 ml) durant les deux premières semaines de la thérapie, 50 % de la dose totale (11mg par injection = 0,25 ml) durant les troisième et quatrième semaines, et une dose complète (22 mg = 0,5 ml) à partir de la cinquième semaine.
Durée de traitement : en l'état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée. Aucune donnée clinique n'est actuellement disponible au-delà de deux ans. La décision d'un traitement à plus long terme sera prise au cas par cas sur la base d'une évaluation clinique.
Caractéristiques du médicament
Principe actif
Il s'agit de l'interféron bêta-1a recombinant, qui est une glycoprotéine contenant 166 acides aminés produite par une souche recombinante de cellules CHO (Chinese hamster ovary cell) exprimant le gêne codant pour l'interféron (IFN) b naturel. De même qu'Avonex, la molécule est glycosylée et de séquence identique à celle de l'IFN b naturel humain, à la différence de Betaferon (IFN bêta-1b), qui est non glycosylé et qui présente des différences structurelles de la séquence en acides aminés.
Rebif se présente sous forme d'une solution prête à l'emploi titrant 6 MUI d'activité antivirale d'IFN bêta-1a, additionnée de sérum albumine humaine utilisée comme stabilisant, en seringue préremplie pour administration par voie SC.
Propriétés pharmacologiques
Le mécanisme d'action de l'IFN b dans la sclérose en plaques (SEP) n'est pas clairement élucidé. Expérimentalement, l'interféron bêta a des effets antagonistes sur l'activité, la synthèse et la liaison aux récepteurs de l'IFN gamma, dont le rôle est suspecté dans la genèse des lésions caractéristiques de la SEP. Il agit sur l'activité lymphocytaire cytotoxique et restaure la fonction T suppressive, déficiente dans la SEP.
L'activité de l'IFN b se mesure sur des marqueurs biologiques, tels que la bêta-2 microglobuline et la néoptérine.
Les effets liés à la glycosylation de l'IFN b ne sont pas complètement élucidés. La glycosylation d'autres protéines est connue pour modifier leur stabilité, leur distribution et leur demi-vie plasmatique.
Pharmacocinétique
Après administration par voie IV de Rebif à des volontaires sains, le taux sérique chute rapidement. La demi-vie initiale est de l'ordre de quelques minutes et la demi-vie finale est de plusieurs heures.
Après administration SC ou IM, les taux sériques d'IFN b restent faibles mais encore décelables douze à vingt-quatre heures après l'injection. Les administrations SC et IM de Rebif entraînent une exposition à l'IFN b proche : en conséquence, c'est la voie SC, plus maniable par le patient, qui a été retenue.
Après une injection SC de 60 mg, le pic de concentration maximum, mesuré par une méthode immunosérologique, est approximativement de 6 à 10 UI/ml, environ trois heures après l'injection. Après administration répétée de la même dose toutes les quarante-huit heures quatre fois de suite, il se produit une accumulation modérée (environ 2,5 x ASC).
Efficacité
La démonstration de l'efficacité repose sur un essai multicentrique en double aveugle qui a inclu 560 patients âgés de 18 à 50 ans présentant depuis au moins un an une SEP récurrente/rémittente avec un score EDSS compris entre 0 et 5. Ces patients devaient avoir présenté au moins deux poussées durant les deux ans précédant l'inclusion dans l'essai et aucune poussée pendant les deux mois précédant l'inclusion. Les patients étaient randomisés en trois groupes et recevaient soit Rebif 22 mg (6 MUI) ou 44 mg (12 MUI), soit un placebo par voie SC, trois fois par semaine pendant une durée de deux ans. Une IRM était réalisée tous les six mois pour tous les patients et tous les mois pendant les neuf premiers mois pour 205 patients.
Le critère principal d'efficacité a été le nombre de nouvelles poussées, celles-ci étant définies comme l'apparition de nouveaux symptômes neurologiques ou l'aggravation de symptômes existants, durant au moins quarante-huit heures, chez un patient demeuré précédemment stable ou en amélioration pendant les trentes jours précédents, accompagnées de changements objectifs à l'examen neurologique. Il a ainsi été montré une réduction de l'ordre de 29 % sous 6 MUI et de 32 % sous 12 MUI par rapport au placebo.
Parmi les critères secondaires, le délai d'apparition de la première nouvelle poussée a été significativement prolongé sous traitement par Rebif puisqu'il est passé d'une valeur médiane de 4,5 mois sous placebo à 7,6 mois (6 MUI) et 9,6 mois (12 MUI). Il n'a pas été noté de différence dans la durée des poussées (en moyenne quarante-sept jours dans tous les groupes traités), mais une différence significative a été observée par rapport au placebo sur la sévérité des poussées.
La répétition de l'IRM cérébrale a montré de façon significative une réduction du nombre de lésions actives rehaussées par le gadolinium avec les groupes traités par rapport au placebo ainsi qu'une diminution du volume lésionnel total mesuré à douze mois sur les séquences en T2.
En l'état actuel, les résultats cliniques obtenus avec les deux dosages 22 mg et 44 mg ont conduit à ne retenir que la posologie de 22 mg x 3/semaine.
L'efficacité sur la progression du handicap a également été recherchée. Il s'agissait d'un critère secondaire et non un critère principal, contrairement au dossier Avonex. Sa définition était l'augmentation d'un point ou plus à l'échelle EDSS pendant une durée de trois mois, alors que, pour Avonex, un délai de six mois avait été retenu. Si les résultats obtenus avec Rebif ont été significatifs au terme de trois mois, leur pertinence clinique sur une durée plus longue demande a être confirmée.
Les effets indésirables sérieux ont été comparables à ceux observés habituellement avec les IFN b dépressions, lymphopénie, rares cas de nécroses au site de l'injection SC. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les symptômes pseudo-grippaux, les réactions au site d'injection et l'élévation des transaminases.
Les données cliniques indiquent qu'après vingt-quatre mois 24 % des patients ont développé des anticorps neutralisants. Leur signification clinique n'est pas complètement établie mais pourrait être associée à une moindre efficacité clinique. A partir de ces données, il n'est toutefois pas possible de comparer l'antigénicité spécifique de chacun des IFN b disponibles.
Il n'y a pas eu d'études comparatives contre les autres IFN b déjà commercialisés.
Les patients ne répondent pas tous au traitement par IFN b. Aucun critère clinique permettant de prédire la réponse au traitement n'a été identifié.
Comme avec les autres IFN b déjà disponibles, il n'y a pas encore eu d'évaluation dans la forme progressive de SEP.
Remarques
L'AMM est assortie d'un engagement de la firme à conduire des études dans les autres formes de SEP et à poursuivre l'évaluation en termes de sécurité d'emploi, de développement d'anticorps, d'analyse de l'effet-dose.
La décision d'un traitement au-delà de deux ans sera prise au cas par cas sur la base d'une évaluation clinique.
La présence d'une activité neutralisante peut conduire à une inefficacité thérapeutique.
Intérêt clinique
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique et invalidante du système nerveux central, qui touche l'adulte jeune. Elle évolue par poussées sur des périodes plus ou moins longues (évolution rémittente) ou selon un processus progressif (évolution progressive) d'emblée ou secondairement. Cette évolution est imprévisible et variable d'un individu à l'autre. Le pronostic à long terme peut être grave, marqué par une altération de la marche, des troubles visuels et sphinctériens et la perte de l'autonomie.
Rebif est le troisième IFN b indiqué dans la forme rémittente de la SEP, évoluant par poussées chez des patients se déplaçant sans aide. Chez ces patients, Rebif a démontré une réduction de la fréquence et la sévérité des poussées, avec une tolérance satisfaisante.
Les conséquences thérapeuthiques liées à l'apparition d'anticorps sériques neutralisants vis-à-vis de Rebif nécessitent d'être évaluées dans le temps.
Par rapport aux autres IFN b, la présentation en seringue préremplie améliore la commodité et la sécurité d'emploi, mais Rebif, comme Betaféron, est administré en injections SC pluri-hebdomadaires (Rebif : trois fois/semaine ; Betaféron : un jour sur deux), à la différence d'Avonex, dont l'administration est d'une injection unique IM hebdomadaire.
Rebif constitue cette alternative intéressante dans la prise en charge thérapeuthique d'une maladie grave, invalidante et d'évolution inexorable de l'adulte jeune.
Stratégie thérapeutique
Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste en neurologie.
Le diagnostic de SEP s'appuie sur des critères cliniques, biologiques et/ou radiologiques internationalement admis. Seuls les patients atteints de la forme rémittente de SEP ayant eu au moins deux poussées authentifiées au cours des deux années précédentes sont justifiables du traitement.
Une poussée est définie par l'apparition ou l'aggravation d'un signe ou d'un symptôme neurologique durant plus de vingt-quatre heures et séparée d'un épisode précédent d'au moins un mois, en l'absence d'un épisode intercurrent (fièvre, infection...).
Mise sous traitement
1. Le neurologue doit s'assurer que le patient répond aux critères suivants :
- SEP définie, évoluant par poussées conformément à la définition énoncée ci-dessus ;
- patient ayant présenté au moins deux poussées authentifiées par un examen neurologique durant les deux années précédant le traitement ;
- patient ambulatoire, c'est-à-dire capable de se déplacer seul sans aide (handicap 5,5 dans l'échelle de Kurtzke).
2. L'absence de contre-indications doit être vérifiée.
3. Il est nécessaire de pratiquer certains examens de laboratoire (NFS, transaminases) et un ECG avant la mise sous traitement. La constatation d'une leucopénie ou d'une thrombopénie sévère, d'une élévation importante des transaminases, doit conduire à différer le traitement. La constatation de troubles du rythme doit conduire à prendre un avis spécialisé avant la mise en oeuvre du traitement.
4. Rebif doit être utilisé avec prudence chez les patients dépressifs, dans le cas d'antécédents de crises convulsives, ainsi que chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ou d'insuffisance hépatique ou rénale sévère et chez les patients immunodéprimés.
5. Une information exhaustive du patient sur la survenue possible d'effets indésirables et sur la nécessité de mesures contraceptives efficaces chez la femme est indispensable. Les réactions générales (syndrome pseudo-grippal), fréquentes en début de traitement, peuvent être atténuées par la prise d'antalgiques ou d'AINS antipyrétiques.
6. En l'état actuel des connaissances, tout traitement immunosuppresseur doit avoir été interrompu depuis au moins trois mois avant la mise en route du traitement par Rebif.
7. Il est souhaitable que le traitement soit instauré à distance d'au moins un mois d'une poussée.
8. L'administration progressive par paliers bi-hebdomadaires de la posologie recommandée favorise la tolérance au traitement. Afin de réduire le risque de réactions locales au site d'injection pouvant aller à la nécrose, il est conseillé de varier le site à chaque injection.
Poursuite du traitement
Un bilan biologique (ASAT, ALAT) et une NFS doivent être réalisés régulièrement au cours du traitement.
En cas de poussée, il n'y a pas de contre-indication à la mise en oeuvre d'une corticothérapie.
Les patients à risques (antécédents de troubles dépressifs ou comitiaux, neutropénie, thrombopénie, troubles cardiaques, insuffisants rénaux ou hépatiques sévères) doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement attentive.
Chez les patients répondeurs, après deux ans de traitement, une évaluation clinique globale devra être faite. La décision de poursuivre le traitement au-delà devra être prise au cas par cas en fonction des résultats cliniques.
Remarque : il pourra être souhaitable de pratiquer la recherche d'une activité neutralisante sérique anti-interféron, selon une méthode évaluée et standardisée, dès lors que celle-ci sera techniquement possible, lors de la mise sous traitement, puis de renouveler cette recherche en cours de traitement.
Arrêt du traitement
Effets indésirables graves :
L'arrêt du traitement doit être envisagé, en particulier, lors de la survenue de troubles dépressifs accompagnés d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide. En cas de réactions graves d'hypersensibilité (bronchospasme, réaction anaphylactique), l'administration de Rebif doit être interrompue et un traitement médical approprié rapidement instauré.
Grossesse.
Patients non répondeurs :
Pour un patient donné, il n'y a pas de critères cliniques permettant de prévoir une absence de réponse ou une aggravation sous traitement. Il faut arrêter le traitement en cas de :
- recours à au moins trois cures de corticoïdes ou d'ACTH, pendant une année de traitement par Rebif ;
- progression du handicap sur une période de six mois, malgré le traitement par Rebif.
Suivi des patients
Un carnet de suivi sur deux ans sera remis au patient par le neurologue, lors de l'instauration du traitement par Rebif. Sur ce carnet devront être notés : le handicap initial, les dates, durée et sévérité des poussées dans les deux années précédant le traitement, les résultats des examens pratiqués (ECG, NFS, transaminases, recherche éventuelle d'une activité neutralisante), la date de mise sous traitement. Le patient devra présenter ce carnet à chaque consultation chez le neurologue, afin qu'il y soit reporté : les dates de renouvellement de prescription, les dates et résultats des examens pratiqués (NFS, transaminases ASAT, ALAT, recherche éventuelle d'une activité neutralisante), les effets indésirables, les traitements associés, les nouvelles poussées sous Rebif et la progression éventuelle du handicap.
Sur le carnet de suivi, l'arrêt de traitement et son motif devront être précisés : patient non répondeur, effets indésirables graves, désir de grossesse, abandon du patient...
La fiche d'initiation du traitement, les fiches récapitulatives de suivi à trois mois, six mois, douze mois, dix-huit mois et vingt-quatre mois, ainsi que, le cas échéant, la fiche d'arrêt de traitement seront à retourner au laboratoire Ares-Serono par le médecin traitant neurologue du patient.
Amélioration du service médical rendu
Par rapport à la stratégie faisant appel aux immunosuppresseurs mal tolérés et d'activité non démontrée, la réduction de la fréquence et de la sévérité des poussées obtenue avec Betaféron (IFN b-1 b) a conduit la Commission de la transparence à lui reconnaître une amélioration du service médical rendu importante de niveau II alors qu'elle était majeure de niveau I pour Avonex (INF b-1 a), qui a été le premier médicament à avoir en outre démontré un ralentissement de la progression du handicap.
Rebif est le second IFN b-1 a après Avonex. Le niveau d'efficacité clinique actuellement démontré seulement sur la prévention des poussées ainsi que le mode d'administration tri-hebdomadaire conduisent à situer Rebif sur le même plan que Betaféron. Cependant, par rapport à Betaféron, la commission relève un léger avantage potentiel, en terme d'efficacité, sur la progression du handicap, compte tenu des premiers résultats obtenus dans les essais cliniques, mais dont la pertinence demande à être confirmée.
Evaluation du risque thérapeutique
Compte tenu de la survenue possible d'effets indésirables graves, liés à l'administration de l'interféron bêta-1a, l'information des patients et le respect des mentions légales actualisées de l'AMM sont essentiels, lors de chaque prescription de Rebif.
Contre-indications
Grossesse.
Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant ou l'albumine humaine.
Patients ayant des troubles dépressifs sévères et/ou des idées suicidaires.
Patients épileptiques ayant des antécédents de crises non contrôlées de façon satisfaisante sous traitement.
Mise en garde et précautions d'emploi
Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de troubles dépressifs et d'idées suicidaires qu'ils doivent immédiatement signaler au prescripteur.
La prudence est recommandée chez les patients ayant :
- des troubles dépressifs ;
- des troubles cardiaques ;
- des troubles comitiaux et chez ceux recevant un traitement anti-comitial ;
- une immunodépression ;
- une insuffisance hépatique ou rénale sévère ;
- les données suggèrent que le développement d'une activité neutralisante est associée à une moindre efficacité chez certains patients.
Effets indésirables
L'effet le plus fréquent est un syndrome pseudo-grippal, survenant en début de traitement, mais qui diminue habituellement avec la poursuite du traitement.
Des réactions locales au site d'injection sont fréquentes, généralement légères et réversibles.
Des leucopénies (lymphopénie, neutropénie), thrombopénies et/ou des modifications biologiques (élévation des ASAT, ALAT) peuvent être observées.
D'autres effets indésirables moins fréquents ont été rapportés, notamment diarrhées, vomissements, étourdissements, nécroses au site d'injection.
Interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante de Rebif avec des immunomodulateurs autres que les corticoïdes ou l'ACTH n'est pas recommandée, en raison de l'absence de données cliniques.
Il a été rapporté avec les interférons une diminution de l'activité des enzymes hépatiques dépendants des cytochromes P 450 chez l'homme et chez l'animal. La prudence s'impose en cas d'administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend du système cytochrome P 450, comme, par exemple, les antiépileptiques et certaines classes d'antidépresseurs.
Grossesse et allaitement
L'effet de l'IFN b sur le foetus ainsi que sur la fertilité n'est pas connu. L'interféron bêta-1a humain recombinant est abortif chez le singe rhésus. Rebif est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception. En cas de grossesse ou de désir de grossesse, la patiente doit être à nouveau informée de ce risque et l'arrêt du traitement est recommandé.
Le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait maternel n'étant pas connu, l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption du traitement doivent être envisagés.
Enfants et adolescents (moins de seize ans)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Rebif n'ont pas été évaluées chez les enfants et adolescents de moins de seize ans. En conséquence, l'AMM précise que Rebif ne doit pas être administré chez ces patients.
Coût de traitement comparé et spécifications particulières
Coût du traitement
Seringue préremplie :
Prix de la boîte/1 : 552,90 F ;
Prix de la boîte/3 : 1 635,70 F ;
Prix de la boîte/12 : 6 508,00 F.
Ce médicament très onéreux ne doit être utilisé qu'après estimation individuelle du bénéfice thérapeutique attendu.
Conditions de prescription et de délivrance
Liste I.
Médicament soumis à surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament soumis à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
Conditions de prise en charge
Taux de remboursement : 65 %.
Rebif est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises, dans les conditions précisées en annexe.
Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée exonérantes, un protocole d'examen spécialisé prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale sera établi ou renouvelé à cette occasion.
Laboratoire titulaire de l'AMM : Ares-Serono (Europe) Ltd.
Dénomination commune internationale : interféron bêta-1a.
Présentation et dosage : 22 micro g (6 MUI)/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie (S.C.), B/1, B/3, B/12.
Conditions de délivrance :
Liste I ;
Médicament soumis à surveillance particulière pendant le traitement ;
Médicament soumis à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
Classification :
Code ATC : L03A11 ;
L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs ;
L03 : Immunomodulateurs ;
L03A : Immunostimulants ;
L03AA : Cytokines ;
L03AA11 : Interféron bêta ;
Nomenclature ACP : NC20P1-5 ;
NN : Système nerveux ;
C20 : Autres pathologies neurologiques ;
P1-5 : Sclérose en plaques.
Spécialités comparables :
Betaféron (lab. Schering SA) ; Avonex (lab. Biogen) ;
Les fiches d'initiation et de suivi à trois, six, douze, dix-huit et vingt-quatre mois et/ou d'arrêt de traitement doivent être adressées par le neurologue à : Serono France SA à l'attention du directeur médical (division Immunologie), 738, rue Yves-Kermen, 92658 Boulogne Cedex.
A N N E X E A
CRITERES DE PRISE EN CHARGE DE REBIF
POUR LES PATIENTS ATTEINTS DE SCLEROSE EN PLAQUES
1. Le patient doit être atteint de sclérose en plaques répondant aux critères de Poser et coll. Ce diagnostic ne peut être retenu que si les autres diagnostics ont été exclus.
CRITERES DU DIAGNOSTIC DE LA SEP
(Selon Poser et al. - Ann. Neurol. 1983, 13 : 227-231)
Vous pouvez consulter le tableau dans le JO n° 302 du 30/12/1998 page 19889
Une poussée est définie par l'apparition ou l'aggravation d'un signe ou d'un symptôme neurologique durant plus de vingt-quatre heures et séparé d'un épisode précédent d'au moins un mois, en l'absence d'un épisode intercurrent (fièvre, infection...).
2. Le patient doit avoir présenté au moins deux poussées authentifiées dans les deux années précédant la demande de traitement. Entre les poussées, la symptomatologie doit avoir disparu ou être stable (forme rémittente).
3. Le patient est capable de se déplacer sans aide, son handicap est 5,5 dans l'échelle de Kurtzke (annexes B-1 et B-2).
Cotation du handicap fonction par fonction
(se reporter à l'annexe B-1)
....................
Fonction pyramidale
Fonction cérébelleuse
Fonction du tronc cérébral
Fonction sensitive
Transit intestinal et fonction urinaire
Fonction visuelle
Fonction cérébrale (ou mentale)
Autres fonctions
Cotation EDSS
(se reporter à l'annexe B-2)
Vous pouvez consulter le tableau dans le JO n° 302 du 30/12/1998 page 19889
A N N E X E B-1
COTATION DU HANDICAP DANS LA SEP
(selon J. Kurtzke, Neurology, Cleveland, 1983, 33 : 1444-52)
Paramètres fonctionnels
Fonction pyramidale
0. Normale.
1. Perturbée sans handicap.
2. Handicap minimal.
3. Paraparésie ou hémiparésie faible à modérée ; monoparésie sévère.
4. Paraparésie ou hémiparésie marquée ; quadriparésie modérée ; ou monoplégie.
5. Paraplégie, hémiplégie ou quadriparésie marquée.
6. Quadriplégie.
V. Inconnue.
Fonction cérébelleuse
0. Normale.
1. Perturbée sans handicap.
2. Ataxie débutante.
3. Ataxie du tronc ou d'un membre modérée.
4. Ataxie sévère touchant tous les membres.
5. L'ataxie ne permet plus la réalisation de mouvements coordonnés.
V. Inconnue.
X. Signe à porter après le grade lorsque la faiblesse (niveau 3 ou plus sur la cotation de la fonction pyramidale) perturbe l'évaluation.
Fonction du tronc cérébral
0. Normale.
1. Examen anormal, pas de gêne fonctionnelle.
2. Nystagmus modéré ou autre handicap modéré.
3. Nystagmus sévère, faiblesse extra-oculaire marquée ou handicap modéré au niveau d'autres nerfs crâniens.
4. Dysarthrie ou autre handicap marqué.
5. Dans l'impossibilité d'avaler ou de parler.
V. Inconnue.
Fonction sensitive
0. Normale.
1. Perception des vibrations ou reconnaissance de figures dessinées sur la peau seulement diminuée.
2. Légère diminution de la sensibilité au toucher, à la douleur ou du sens de la position, et/ou diminution modérée de la perception des vibrations (ou de figures dessinées) dans 3 ou 4 membres.
3. Diminution modérée de la sensibilité au toucher, à la douleur ou du sens de la position, et/ou perte de la perception des vibrations dans 1 ou 2 membres ; ou diminution légère de la sensibilité au toucher ou à la douleur dans tout les tests proprioceptifs dans 3 ou 4 membres.
4. Diminution marquée de la sensibilité au toucher ou à la douleur ou perte de la perception proprioceptive, isolées ou associées, dans 1 ou 2 membres ; ou diminution modérée de la sensibilité au toucher ou à la douleur et/ou diminution sévère de la perception proprioceptive dans plus de 2 membres.
5. Perte de la sensibilité dans 1 ou 2 membres ; ou diminution modérée de la sensibilité au toucher ou à la douleur et/ou perte de la sensibilité proprioceptive sur la plus grande partie du corps en dessous de la tête.
6. Perte de la sensibilité en dessous de la tête.
V. Inconnue.
Transit intestinal et fonction urinaire
0. Normal.
1. Rétention urinaire légère ou rares mictions impérieuses.
2. Rétention urinaire modérée et mictions impérieuses fréquentes ou incontinence urinaire rare ; constipation ou épisodes diarrhéiques.
3. Incontinence urinaire fréquente.
4. Nécessité d'une cathétérisation pratiquement constante.
5. Incontinence urinaire.
6. Incontinence urinaire et fécale.
V. Inconnue.
Fonction visuelle
0. Normale.
1. Scotome et/ou acuité visuelle supérieure à 0.7.
2. OEil atteint avec scotome ; acuité visuelle comprise entre 0.4 et 0.7.
3. OEil atteint avec large scotome ou diminution modérée du champ visuel mais avec acuité visuelle maximale (avec correction) de 0.2 ou 0.3.
4. OEil le plus atteint avec diminution marquée du champ visuel et acuité visuelle maximum (avec correction) de 0.1 à 0.2 ou niveau 3 et acuité maximale de l'autre oeil de 0.3 ou moins.
5. OEil le plus atteint avec acuité visuelle maximale (correction) inférieure à 0.1 ou niveau 4 et acuité visuelle maximale de l'autre oeil de 0.3 ou moins.
6. Niveau 5 plus acuité visuelle maximale du meilleur oeil de 0.3 ou moins.
V. Inconnue.
X. A utiliser dans les niveaux 0 à 6 lorsqu'il existe une pâleur temporale.
Fonction cérébrale (ou mentale)
0. Normale.
1. Altération isolée de l'humeur (n'interfère pas avec le score DSS).
2. Diminution légère de l'idéation.
3. Diminution modérée de l'idéation.
4. Diminution marquée de l'idéation (chronic brain syndrome modéré).
5. Démence ou chronic brain syndrome sévère.
V. Inconnue.
Autres fonctions
0. Pas d'altération.
1. Toute autre perturbation neurologique attribuable à la SEP (à spécifier).
V. Inconnue.
A N N E X E B-2
ECHELLE DE COTATION DU HANDICAP
(EDSS : expansed disability status scale)
0. Examen neurologique normal (tous les paramètres fonctionnels (PF) à 0 ; le niveau du PF mental peut être coté à 1.
1.0. Pas de handicap, signes minimes d'un des PF (c'est-à-dire niveau 1 sauf PF mental).
1.5. Pas de handicap, signes minimes dans plus d'un des PF (plus d'un niveau 1 à l'exclusion du PF mental).
2.0. Handicap minime d'un des PF (un niveau 2, les autres niveau 0 ou 1).
2.5. Handicap minime dans deux PF (deux niveaux 2, les autres niveau 0 ou 1).
3.0. Handicap modéré d'un PF (un PF à 3, les autres à 0 ou 1) ou handicap léger au niveau de 3 ou 4 PF (3 ou 4 PF à 2, les autres à 0 ou 1), pas de problème de déambulation.
3.5. Pas de problème de déambulation mais handicap modéré dans un PF (1 PF à 3) et 1 ou 2 PF à 2 ; ou 2 PF à 3 ; ou 5 PF à 2.
4.0. Pas de problème de déambulation (sans aide), indépendant, debout douze heures par jour en dépit d'un handicap relativement sévère consistant en un PF à 4 (les autres à 0 ou 1) ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les limites des degrés précédents. Capable de marcher 500 mètres sans aide et sans repos.
4.5. Déambulation sans aide, debout la plupart du temps durant la journée, capable de travailler une journée entière, peut cependant avoir une limitation dans une activité complète ou réclamer une assistance minimale ; handicap relativement sévère, habituellement caractérisé par un PF à 4 (les autres à 0 ou 1) ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les limites des grades précédents. Capable de marcher 300 mètres sans aide et sans repos.
5.0. Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 200 mètres ; handicap suffisamment sévère pour altérer les activités de tous les jours. (Habituellement, un PF est à 5, les autres à 0 ou 1 ; ou association de niveaux plus faibles dépassant ceux du grade 4.0.)
5.5. Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 100 mètres ; handicap suffisant pour exclure toute activité complète au cours de la journée.
6.0. Aide unilatérale (canne, canne anglaise, béquille), constante ou intermittente, nécessaire pour parcourir environ 100 mètres avec ou sans repos intermédiaire.
6.5. Aide permanente et bilatérale (canne, cannes anglaises, béquilles) nécessaire pour marcher 20 mètres sans s'arrêter.
7.0. Ne peut marcher plus de 5 mètres avec aide ; essentiellement confiné au fauteuil roulant ; fait avancer lui-même son fauteuil et effectue le transfert ; est au fauteuil roulant au moins douze heures par jour.
7.5. Incapable de faire quelques pas ; strictement confiné au fauteuil roulant ; a parfois besoin d'une aide pour le transfert ; peut faire avancer lui-même son fauteuil ; ne peut y rester toute la journée ; peut avoir besoin d'un fauteuil électrique.
8.0. Essentiellement confiné au lit ou au fauteuil, ou promené en fauteuil par une autre personne ; peut rester hors du lit la majeure partie de la journée ; conserve la plupart des fonctions élémentaires ; conserve en général l'usage effectif des bras.
8.5. Confiné au lit la majeure partie de la journée, garde un usage partiel des bras ; conserve quelques fonctions élémentaires.
9.0. Patient grabataire ; peut communiquer et manger.
9.5. Patient totalement impotent, ne peut plus manger ou avaler ni communiquer.
10.0. Décès lié à la SEP.