Les technologies clés

Matériaux

Synthèse de molécules complexes

Fiche Technologie-clé n : 93

VERSION 3

• Présentation de la technologie
• Objectifs de la technologie
• Environnement technologique

Présentation de la technologie

Définition

L'élaboration de molécules à architecture complexe, à partir de produits simples et peu coûteux, constitue l'un des nouveaux défis de l'industrie chimique, qui fabrique les matières actives pour la pharmacie (synthèse des médicaments), l'agrochimie (phytosanitaires...), la parachimie (peintures, adhésifs...), les colorants, ...

La synthèse de molécules complexes consiste à construire des édifices moléculaires en utilisant des réactions répondant à un certain nombre de critères de sélectivité. L'allongement des synthèses augmente graduellement la complexité, donc la valeur commerciale d'une molécule.

Techniques mises en oeuvre

On dénombre plusieurs techniques pour obtenir des molécules complexes :

Concernant l'innovation :

• l'extraction à partir de substances naturelles qui pose toutefois toujours le problème de la qualité et de la variabilité de la matière première et dans certains cas des difficultés d'approvisionnement. Cette extraction ne s'appelle pas synthèse ; elle constitue toutefois la première source de molécules complexes qui peuvent être structurellement modifiées par le chimiste pour obtenir des produits originaux, ou tout simplement pour préparer de manière efficace des composés valorisables à partir de composés structurellement voisins. C'est ce que l'on appelle l'hémisynthèse, utilisée par exemple pour la cortisone (à partir d'extraits de vésicule biliaire de mouton) ou pour le taxol (à partir d'extraits des aiguilles de certains ifs).
• la synthèse purement chimique présente l'avantage d'être plus versatile car elle peut être plus facilement ciblée. Dans la production industrielle, la multiplication du nombre d'étapes diminue toutefois le rendement global par suite de la formation de sous-produits, source de problèmes environnementaux. Dans ce cas, la technique précédente ainsi que la suivante peuvent s'avérer préférables; elles ne donnent pas de mélanges de stéréoisomères dont la séparation est difficile et coûteuse. L'industrie pharmaceutique notamment utilise de plus en plus les procédés de fermentation.

Concernant les techniques de production :

• les biotechnologies jouent un rôle de plus en plus important sur le marché. On peut, en utilisant des bactéries ou des enzymes, faire de la synthèse biologique qui peut conduire, soit directement à des composés intéressants (la plupart des antibiotiques), soit le plus souvent à des composés qui seront le point de départ d'hémisynthèses de produits valorisables. Les microorganismes peuvent aussi être utilisés pour réaliser une étape d'une synthèse chimique.
• la synthèse combinatoire donne l'accès à des collections de produits en grand nombre par une préparation simultanée à partir de combinaisons de réactifs. La chimie combinatoire permet de synthétiser plusieurs produits en parallèle.

Objectifs de la technologie

Contexte concurrentiel et économique

Les caractéristiques principales du marché de la synthèse de molécules complexes sont :

• la recherche d'un développement rapide du produit après sa mise au point et son autorisation (il faut compter en moyenne près de dix ans entre la découverte et la mise sur le marché d'une nouvelle substance active); toute réduction de ce délai a donc un impact économique important,
• l'acquisition et la préservation de la maîtrise du procédé de synthèse, généralement attestée par une certification de qualité (AFNOR, ISO... ). Il faut anticiper pour garder une longueur d'avance et négocier sur les critères de production par rapport à la réglementation,
• la qualité de la relation fournisseurs-clients. En situation de concurrence, il faut éviter que le produit soit en dehors des spécifications établies au préalable (produit défectueux vendu aux clients),
• la recherche du meilleur service au meilleur coût.

Fonctions remplies :

La synthèse optimisée de molécules complexes doit répondre à cinq critères essentiels :

• obtenir des produits toujours plus performants et présentant un seul type de propriété, sans effets secondaires indésirables,
• reposer sur des procédés de synthèse "propres" donc respectueux de l'environnement et de rendement élevé, ce qui nécessite généralement de développer au maximum les processus catalytiques,
• diminuer le coût de revient d'une molécule en réduisant le nombre d'étapes d'une synthèse,
• minimiser les co-produits et les effluents,
• recycler les solvants.

Environnement technologique

Evolutions technologiques :

Pour la recherche :

L'avenir dépend bien sûr des progrès de la chimie. Pour les besoins de l'industrie pharmaceutique, la mise au point de synthèses stéréosélectives permettant d'obtenir l'énantiomère le plus actif est un objectif primordial. Une connaissance approfondie des sites actifs des récepteurs et des enzymes peut aboutir à la conception et à la synthèse de nouvelles familles de molécules. Le développement des biotechnologies peut aussi être source d'innovation pour l'industrie pharmaceutique mais aussi pour l'industrie agro-alimentaire. En effet, les biotechnologies apportent de nouveaux outils (enzymes, cellules...) et de nouvelles matières premières (algues unicellulaires, microorganismes...).

L'émergence des méthodes de synthèse combinatoire est également en passe de modifier radicalement une étape-clé du processus complexe de découverte d'un nouveau médicament (ou en général de nouvelles molécules bio-actives). Réalisée sur support solide ou en milieu solvant, elle fait réagir n composés X sur n' composés Y pour produire nxn' produits différents dont l'activité est testée. La comparaison des résultats obtenus avec des mélanges divers dont les compositions se "croisent" permettent de "pister" un composé sans l'avoir initialement préparé à l'état pur. Les progrès des processus de synthèse s'accompagnent d'évolutions marquantes en génie des procédés. Cette méthode est actuellement en pleine expansion, elle constitue la nouvelle révolution de la chimie organique. Aujourd'hui, en France c'est l'industrie qui en est le leader, de nombreux groupes pharmaceutiques investissent dans ce nouveau procédé. L'idée de ce procédé est de multiplier entre un facteur 10 et un facteur 100 la productivité de la chimie. Aussi, le coût des molécules soumises au test va baisser, par contre au niveau production industrielle, le coût sera du même ordre de grandeur. De plus, il serait aussi important de développer la méthodologie de la synthèse

combinatoire au niveau de la recherche fondamentale.

Dans de nombreux domaines de recherche comme la chimie des antibiotiques, des colorants..., l'évolution technologique conduit de plus en plus à une fabrication automatisée en continu ou en semi-continu. Les différentes phases du procédé chimique sont gérées soit par ordinateur, soit par un système modulaire décentralisé. Aussi, les conditions d'hygiène et de sécurité sont améliorées et la reproductibilité du procédé est accrue. Notons aussi que les essais biologiques préliminaires , ou "ciblage", se font le plus souvent sur des cultures de cellules et de plus en plus marginalement sur les animaux.

Pour la production :

L'utilisation de technologies propres est le mot d'ordre des industries chimiques à l'horizon 2000. Autrement dit, il convient de réussir à utiliser au mieux les matières premières et l'énergie tout en réduisant la quantité d'effluents polluant l'environnement et en maîtrisant les déchets produits. Contrôle, modification et changement des procédés de production sont les trois conditions préalables à l'installation d'une technologie propre. Cependant, la mise au point d'une telle technologie n'est acceptable économiquement que si le retour sur investissements se produit dans les trois à cinq ans. La technologie comporte de nombreux avantages : protection de l'environnement, amélioration de la qualité et de la compétitivité des produits, augmentation de la rentabilité... Dans le domaine de la pharmacie, la fabrication des médicaments se fait intégralement en BPF (Bonne Pratique de Fabrication).

Programmes de recherche :

En agrochimie, les trois domaines de recherches industrielles principaux sont : les fongicides, les insecticides et les herbicides.

En recherche pharmaceutique dans l'industrie, les axes de recherche majeurs visent les substances actives sur : le système nerveux central, le système cardiovasculaire, le SIDA, le cancer, les infections microbiennes, le domaine vétérinaire...